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TargomiRs è un trattamento a base di minicellule caricate con microRNA ( miRNA ) mimico basato su miR-16 e mirato a EGFR, progettato per contrastare la perdita di miRNA della famiglia miR-15 e miR-16, che è associata con crescita tumorale non soppressa in modelli preclinici di mesotelioma pleurico maligno.

Sono stati valutati la sicurezza, il dosaggio ottimale e l'attività di TargomiRs in pazienti con mesotelioma pleurico maligno.

In uno studio clinico di fase 1, in aperto, di crescita graduale della dose in tre grandi Centri oncologici di Sydney ( Australia ), sono stati reclutati adulti di età a partire da 18 anni con diagnosi confermata di mesotelioma pleurico maligno, malattia misurabile, segni radiologici di progressione dopo la precedente chemioterapia, ECOG performance status di 0 o 1, aspettativa di vita di 3 mesi o più, evidenza immunoistochimica dell'espressione di EGFR del tumore e adeguata funzionalità midollare, epatica e renale.

I pazienti hanno ricevuto TargomiRs tramite infusione endovenosa di 20 minuti una o due volte alla settimana ( a distanza di 3 giorni ) in uno schema tradizionale di aumento della dose in 5 coorti di dose.
Le fasi di aumento della dose programmate erano 5 x 109, 7 x 109 e 9 x 109 TargomiRs una o due volte alla settimana, ma dopo l'analisi dei dati dei primi 8 pazienti, tutti i pazienti successivi hanno iniziato il trattamento con il protocollo a 1 x 109 TargomiRs.

Gli endpoint primari erano: stabilire la dose massima tollerata di TargomiRs misurata mediante tossicità dose-limitante, definire la frequenza ottimale di somministrazione, e la risposta obiettiva ( definita come la percentuale di pazienti valutabili con una risposta completa o parziale ), la durata della risposta ( definita come il tempo dalla prima evidenza di risposta alla progressione della malattia in pazienti che hanno ottenuto una risposta ), il tempo di risposta ( cioè tempo dall'inizio del trattamento alla prima evidenza di risposta ) e la sopravvivenza globale ( definita come tempo dall'assegnazione del trattamento alla morte per qualsiasi causa ).

Tra il 2014 e il 2016, sono stati arruolati 27 pazienti, 26 dei quali hanno ricevuto almeno una dose di TargomiR ( un paziente è deceduto prima di iniziare il trattamento ).
Complessivamente sono state osservate 5 tossicità dose-limitanti: sintomi infiammatori correlati all'infusione e ischemia coronarica, rispettivamente, in 2 pazienti trattati con 5 x 109 TargomiRs due volte alla settimana; anafilassi e cardiomiopatia, rispettivamente, in 2 pazienti trattati con 5 x 109 TargomiRs una volta alla settimana ma che hanno ricevuto una ridotta profilassi con Desametasone; dolore non-cardiaco in un paziente che ha ricevuto 5 x 109 TargomiRs una volta alla settimana.

Si è stabilito che 5 x 109 TargomiRs una volta alla settimana era la dose massima tollerata.

Le infusioni di TargomiR sono state accompagnate da linfopenia transitoria ( 25 su 26 pazienti, 96% ), ipofosfatemia temporale ( 17 su 26 pazienti, 65% ), aumento dell'aspartato aminotransferasi o alanina aminotranferasi ( 6 su 26 pazienti, 23% ) e aumento delle concentrazioni ematiche di fosfatasi alcalina ( 2, 8% ).

Si sono verificati eventi cardiaci in 5 pazienti: tre pazienti presentavano alterazioni elettrocardiografiche, un paziente aveva ischemia e un paziente aveva cardiomiopatia di Takotsubo.

Dei 22 pazienti che sono stati valutati per la risposta mediante tomografia computerizzata, uno ( 5% ) ha presentato una risposta parziale, 15 ( 68% ) hanno avuto malattia stabile e 6 ( 27% ) malattia progressiva.

La proporzione di pazienti che hanno raggiunto una risposta obiettiva è stata quindi di 1 su 22 ( 5% ), e la durata della risposta obiettiva in quel paziente è stata di 32 settimane.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 200 giorni.

Durante lo studio si sono verificati 21 decessi, di cui 20 correlati alla progressione del tumore e uno dovuto a perforazione intestinale.

Il profilo di sicurezza accettabile e i primi segni di attività di TargomiRs in pazienti con mesotelioma pleurico maligno supportano ulteriori studi su TargomiRs in combinazione con chemioterapia o inibitori del checkpoint immunitario. ( Xagena2017 )

van Zandwijk N et al, Lancet Oncology 2017; 18: 1386-1396

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