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Nuovi dati dalle fasi Core ed Extension dello studio di fase 2 DRIVE PK di Mitapivat ( AG-348 ) negli adulti con carenza di piruvato chinasi ( PK ) sono stati pubblicati su The New England Journal of Medicine ( NEJM ).
Mitapivat è un attivatore allosterico orale, a piccola molecola, dell'enzima wild-type e di una varietà di enzimi piruvato chinasi-R ( PKR ) mutati, che agisce direttamente sul difetto metabolico sottostante nel deficit di PK, una rara, potenzialmente debilitante, anemia emolitica.

Lo studio DRIVE PK è il primo studio clinico su adulti con deficit di PK.
I dati dello studio hanno dimostrato aumenti rapidi e clinicamente significativi dell'emoglobina nel 50% dei pazienti e, per i pazienti in fase di estensione, la risposta è stata sostenuta per un massimo di 35 mesi.

Non esistono terapie approvate per la carenza di PK, e vi sono rischi significativi associati alle attuali strategie di gestione della malattia.
Mirando direttamente al difetto metabolico sottostante nella carenza di PK, Mitapivat ha il potenziale di essere la prima terapia in grado di alterare la malattia per questi pazienti.

I dati della fase di estensione dello studio DRIVE PK hanno dimostrato che i pazienti che rispondono al trattamento a lungo termine con Mitapivat hanno continuato a dimostrare una ridotta emolisi, come dimostrato dai cambiamenti, nel tempo, nell'emoglobina, conta assoluta dei reticolociti, bilirubina indiretta, aptoglobina e lattato deidrogenasi.

DRIVE PK è uno studio in corso, in aperto, di sicurezza e di efficacia che sta valutando Mitapivat negli adulti con deficit di PK che non ricevono trasfusioni in modo regolare.
I pazienti sono stati assegnati in modo random a ricevere 50 mg o 300 mg di Mitapivat due volte al giorno per un periodo core di 24 settimane, e i pazienti idonei potevano continuare il trattamento in una fase di estensione, in corso.
Al cutoff dei dati del 31 agosto 2018, 52 pazienti sono stati randomizzati e 43 ( 83% ) hanno completato il periodo core.
Trentasei ( 69% ) pazienti sono stati arruolati e 19 ( 37% ) sono rimasti nella fase di estensione con una durata mediana del trattamento di 28.9 mesi [ intervallo 21.6-34.8 ].
L'emoglobina mediana al basale era di 8.9 g/dL ( intervallo, 6.5-12.3 g/dL ).
Quasi la metà ( 48% ) dei pazienti ha riportato una storia di trattamento con chelazione del ferro nonostante l'assenza di trasfusioni regolari, mentre la maggior parte dei pazienti aveva una precedente splenectomia ( 83% ) e colecistectomia ( 73% ).

Un'analisi di sicurezza condotta per tutti e 52 i pazienti trattati al momento del cutoff dei dati ha mostrato che gli eventi avversi associati a Mitapivat erano principalmente di basso grado e transitori.
Il profilo di sicurezza cumulativo ( core più fase di estensione ) è rimasto simile a quello osservato nel periodo core e continua a supportare il dosaggio a lungo termine due volte al giorno.
La maggior parte degli eventi avversi era di grado 1-2; i più frequenti erano cefalea ( 46% ), insonnia ( 42% ) e nausea ( 40% ).
Questi eventi si sono risolti entro sette giorni dall'inizio del trattamento nel 92% degli episodi cefalgici, nel 47% degli episodi di insonnia e nel 78% degli episodi di nausea.
Nove pazienti hanno manifestato un grado maggiore o uguale a 3 eventi avversi correlati al trattamento: ipertrigliceridemia ( n = 4 ), anemia emolitica ( n = 2 ) ed emolisi, vertigini, mal di testa, carcinoma a cellule renali e insonnia ( n = 1 ciascuno ).
Sono stati osservati cambiamenti rispetto al basale nei livelli di ormoni sessuali negli uomini, il risultato di una lieve inibizione dell'aromatasi fuori-bersaglio, con la maggior parte dei valori di testosterone ed estradiolo che sono rimasti entro il normale intervallo.
L'interpretazione dei dati sugli ormoni sessuali nelle donne è stata confusa dalla variabilità dello stato della menopausa e dall'uso della contraccezione ormonale, e sarà valutata ulteriormente negli studi di fase 3.

Nell'analisi di efficacia, 26 pazienti su 52 ( 50% ) hanno raggiunto un aumento massimo clinicamente significativo dell'emoglobina di oltre 1.0 g/dL nel periodo core con miglioramento di altri marcatori di emolisi a partire dal cut-off dei dati.
Nei pazienti che presentavano aumenti dell'emoglobina superiori a 1.0 g/dL nel periodo core, l'incremento massimo medio di emoglobina è stato pari a 3.4 g/dL ( intervallo 1.1–5.8 g/dL ).
Il tempo mediano al primo aumento dell'emoglobina di oltre 1.0 g/dL è stato di 10 giorni ( intervallo 7-187 giorni ).
Venti pazienti hanno mantenuto una risposta di emoglobina superiore a 1.0 g/dL per oltre il 50% delle valutazioni nel periodo core.
La risposta di emoglobina è stata mantenuta in 19 pazienti che hanno continuato a essere trattati nella fase di estensione, ognuno dei quali ha avuto almeno 21.6 mesi di trattamento.
Nei pazienti con risposta all'emoglobina, cambiamenti, nel tempo, nella conta assoluta dei reticolociti, bilirubina indiretta, aptoglobina e lattato deidrogenasi hanno fornito ulteriori prove di una riduzione dell'emolisi con il trattamento con Mitapivat.

Il deficit di piruvato chinasi è una malattia ereditaria rara che si presenta come anemia emolitica cronica, e consiste nella distruzione accelerata dei globuli rossi.
Le mutazioni ereditate nei geni PKR causano un deficit di energia cellulare all'interno dei globuli rossi, come evidenziato dalla minore attività dell'enzima PK, un declino dei livelli di adenosina trifosfato e un accumulo di metaboliti a monte, tra cui 2,3-DPG ( 2,3-difosfoglicerato ).
La carenza di PK è associata a gravi complicanze tra cui calcoli biliari, ipertensione polmonare, ematopoiesi extramidollare, cirrosi, osteoporosi e sovraccarico di ferro e sue sequele, che si verificano indipendentemente dal grado di anemia o trasfusione.
Le attuali strategie di gestione per la carenza di PK, inclusa trasfusione di sangue e splenectomia, sono associate a rischi sia a breve che a lungo termine.

Ad oggi sono state identificate più di 300 diverse mutazioni. Le mutazioni osservate nei pazienti con deficit di PK sono classificate in due categorie principali.
Una mutazione missenso provoca un singolo cambiamento di aminoacidi nella proteina, generando di norma alcune proteine ​​funzionali.
Una mutazione non-missenso è qualsiasi mutazione diversa da una mutazione missenso, e di norma genera una proteina poco funzionale.
Si stima che il 58% dei pazienti con deficit di PK abbia due mutazioni missenso, il 27% abbia una mutazione missenso e una non-missenso e il 15% abbia due mutazioni non-missenso. ( Xagena2019 )

Fonte: Agios Pharmaceuticals, 2019

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