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Il trasferimento genico è stato raramente testato in studi clinici randomizzati.
E’ stata valutata la sicurezza e l'efficacia della somministrazione intracoronarica di Ad5.hAC6 nella insufficienza cardiaca.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2, è stato condotto in Centri medici negli Stati Uniti ( la randomizzazione è avvenuta dal 2010 al 2014 ).
I partecipanti da 18 a 80 anni con insufficienza cardiaca sintomatica ( ischemica e non-ischemica ) e una frazione di eiezione ( EF ) del 40% o inferiore sono stati esaminati; 86 individui sono stati arruolati, e 56 sono stati randomizzati.

I partecipanti sono stati sottoposti a test da sforzo e a misurazione delal frazione di eiezione del ventricolo sinistro ( ecocardiogramma ) e poi a cateterismo cardiaco, con registrazione dello sviluppo della pressione ventricolare sinistra ( +dP/dt ) e del declino ( -dP/dt ).

I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere 1 su 5 dosi di Ad5.hAC6 intracoronarica oppure placebo.
Sono poi stati sottoposti a una seconda cateterizzazione 4 settimane più tardi per la misurazione di dP/dt.
Il test da sforzo e la frazione di eiezione sono stati valutati 4 e 12 settimane dopo la randomizzazione.
La somministrazione intracoronarica di Ad5.hAC6 è stata effettuata alla dose di 3.2 x 109-1012 particelle di virus.

Gli endpoint primari includevano la durata dell’esercizio fisico e la frazione di eiezione prima e 4 e 12 settimane dopo la randomizzazione e il picco dei tassi di +dP/dt e -dP/dt prima e 4 settimane dopo la randomizzazione.

14 partecipanti trattati con placebo sono stati confrontati con 24 partecipanti trattati con Ad5.hAC6 che hanno ricevuto le 2 dosi più alte ( D4 + 5 ).

Sono stati randomizzati e monitorati 56 individui fino a 1 anno.
42 partecipanti ( 75% ) hanno ricevuto Ad5.hAC6 ( età media, 63 anni; frazione di eiezione: 30% ) e 14 individui ( 25% ) hanno ricevuto placebo ( età, 62 anni; frazione di eiezione: 30% ).

La durata dell'esercizio non ha mostrato significative differenze di gruppo ( 4 settimane, P=0.27; 12 settimane, P=0.47, rispettivamente ).

I partecipanti D4 + 5 hanno presentato frazione di eiezione aumentata a 4 settimane ( frazione di eiezione: +6.0 unità; n=21; P minore di 0.004 ) ma non a 12 settimane ( +3.0 unità; n=21; P=0.16 ).
I partecipanti trattati con placebo non hanno mostrato alcun aumento delal frazione di eiezione a 4 settimane o a 12 settimane.
La durata dell'esercizio non ha mostrato differenze tra i gruppi ( cambiamento a 4 settimane dal basale: placebo, 27 secondi; D4 + 5, 44 secondi; P=0.27; cambiamento a 12 settimane dal basale: placebo, 44 secondi; D4 + 5, 58 secondi, P=0.47 ).

Il trasferimento genico AC6 ha aumentato il picco -dP/dt basale del ventricolo sinistro ( cambiamento a 4 settimane dal basale: placebo, 93 mm Hg/s; D4 + 5, -39 mm Hg/s; placebo n=21; P minore di 0.03 ); AC6 non ha aumentato le aritmie.

Il tasso di ricovero per i pazienti con insufficienza cardiaca è stato del 9.5% ( 4 su 42 ) nel gruppo AC6 e del 28.6% ( 4 su 14 ) nel gruppo placebo ( rischio relativo, 0.33; P=0.10 ).

In conclusione, il trasferimento di geni AC6 ha aumentato in modo sicuro la funzione ventricolare sinistra al di là della terapia standard per l'insufficienza cardiaca, raggiungibile con la somministrazione in una volta.
Sono necessari studi di maggiori dimensioni. ( Xagena2016 )

Hammond HK et al, JAMA Cardiol 2016; 1: 163-171

Cardio2016