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Sono stati presentati i risultati della biopsia muscolare dallo studio di fase 1/2 4053-101, effettuato su esseri umani e condotto in Europa, per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'efficacia di Golodirsen in 25 ragazzi con delezioni confermate nel gene DMD suscettibili allo skipping ( salto ) dell'esone 53.

Lo studio consisteva di due parti. Nella prima parte, 12 pazienti sono stati randomizzati a ricevere una titolazione della dose di Golodirsen ( n=8 ) oppure placebo ( n=4 ).
Alla fine della parte 1 ( titolazione della dose ), tutti e 12 i pazienti hanno continuato il trattamento con Golodirsen e altri 13 pazienti hanno iniziato Golodirsen ( parte 2 ).
Nella parte 2, tutti e 25 i pazienti sono stati trattati per ulteriori 48 settimane al momento della biopsia muscolare.
L'analisi includeva biopsie del muscolo bicipite al basale e in trattamento a 48 settimane.

Tutti e 25 i partecipanti hanno mostrato un aumento nello skipping dell'esone 53 ( p inferiore a 0.001 ) rispetto ai livelli basali, con un tasso di risposta del 100% misurato mediante RT-PCR, dimostrando la correttezza del meccanismo.
La proteina della distrofina, in media, è aumentata all'1.019% del normale rispetto a un valore basale medio dello 0.095% del normale ( p inferiore a 0.001 ), misurato mediante Western blot, l'endpoint biologico primario dello studio, con un aumento di 10.7 volte rispetto al basale.

Lo studio ha anche mostrato un aumento statisticamente significativo nell'immunofluorescenza della distrofina misurata mediante immunoistochimica ( IHC ), endpoint biologico secondario dello studio, confermando l'espressione e la distribuzione della proteina associata al sarcolemma.

La distrofina è una proteina presente nelle cellule muscolari che, pur essendo presente in quantità estremamente ridotte ( circa lo 0.002% delle proteine ​​muscolari totali ), è fondamentale per il rafforzamento e la protezione delle fibre muscolari.
La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia devastante e incurabile, caratterizzata da perdita muscolare; è associata a specifici errori nel gene che codifica per la distrofina, una proteina che svolge un ruolo strutturale chiave nella funzione delle fibre muscolari.
La debolezza muscolare progressiva degli arti inferiori si diffonde alle braccia, al collo e in altre parti del corpo.
La condizione è universalmente fatale e la morte di solito si verifica prima dei 30 anni in genere a causa di insufficienza respiratoria o scompenso cardiaco.

Golodirsen utilizza la chimica dell'oligomero morfolino fosforodiamidato ( PMO ) e la tecnologia dell'esone-skipping per saltare l'esone 53 del gene DMD.
Golodirsen è progettato per legarsi all'esone 53 del pre-mRNA della distrofina, con conseguente esclusione o salto di questo esone durante il processamento dell'mRNA nei pazienti con mutazioni genetiche che sono suscettibili allo skipping dell'esone 53.
Il salto dell'exone ha lo scopo di consentire la produzione di una distrofina tronca all'interno.

Lo studio 4053-101 è stato condotto nell'ambito del progetto SKIP-NMD.
La parte 1 è una titolazione della dose, randomizzata e controllata con placebo, atta a valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di quattro livelli di dosaggio di Golodirsen ( in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne genotipicamente confermati con delezioni suscettibili allo skipping dell'esone 53.
La parte 2 è una valutazione in aperto di Golodirsen nei pazienti della parte 1, insieme ai pazienti distrofici di nuovo arruolamento con delezioni suscettibili allo skipping dell'esone 53.
Biopsie muscolari del bicipite brachiale al basale e in trattamento sono state ottenute per valutare gli endpoint biologici di 25 pazienti trattati con 30 mg/kg di Golodirsen, somministrati settimanalmente mediante infusione endovenosa durante la parte 2 dello studio.
È previsto che lo studio continui per 144 settimane per valutare la sicurezza e gli endpoint clinici.

La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia neuromuscolare degenerativa rara legata al cromosoma X, che causa una grave perdita muscolare progressiva e una morte prematura.
Uno dei più comuni disordini genetici a esito fatale, la distrofia muscolare di Duchenne colpisce circa 1 soggetto su 3.500-5.000 nascite maschili in tutto il mondo. ( Xagena2017 )

Fonte: Sarepta Therapeutics, 2017

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