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Translarna ( Ataluren ) è indicato per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne conseguente a una mutazione nonsense nel gene della distrofina nei pazienti deambulanti di età pari ad almeno 5 anni.
L’efficacia non è stata dimostrata nei pazienti non-deambulanti.
La presenza di una mutazione nonsense del gene della distrofina deve essere stabilita mediante analisi genetiche.

Una mutazione nonsense del DNA comporta un codone di stop prematuro nell’mRNA. Questo codone di stop prematuro nell’mRNA causa la malattia interrompendo la traduzione prima della generazione di una proteina completa.
Ataluren consente il readthrough ribosomiale dell’mRNA che contiene un codone di stop prematuro, consentendo in tal modo la produzione di una proteina completa.

Gli esperimenti non-clinici in vitro su campioni cellulari con mutazione nonsense e larve di pesce coltivate in una soluzione di Ataluren hanno evidenziato che Ataluren consentiva il readthrough ribosomiale con un rapporto concentrazione-risposta a campana ( U rovesciata ).
Si è ipotizzato che anche il rapporto dose-risposta in vivo potesse essere a campana, ma i dati in vivo erano troppo limitati per confermare quest’ipotesi in un modello murino per la distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsense e nell’uomo.

Gli studi non-clinici in vitro hanno indicato che l’esposizione continua ad Ataluren può essere importante per l’ottimizzazione dell’attività e che gli effetti del principio attivo sul readthrough ribosomiale dei codoni di stop prematuri si invertono rapidamente dopo la sospensione di Ataluren.

La sicurezza e l’efficacia di Translarna sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico sulla distrofia muscolare di Duchenne dovuta a mutazione nonsense su 174 pazienti di sesso maschile di età compresa tra 5 e 20 anni.
Tutti i pazienti dovevano essere deambulanti, ovvero avere la capacità di percorrere a piedi 75 metri o più senza il bisogno di ausili compensativi durante il test del cammino di 6 minuti ( 6-minute Walk Test, 6MWT ).
Ai pazienti veniva anche richiesta una conferma documentata della presenza di una mutazione nonsense nel gene della distrofina stabilita mediante il sequenziamento del gene.
La maggior parte dei pazienti di tutti i gruppi di trattamento era di razza caucasica ( 90% ).

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere Ataluren oppure placebo 3 volte al giorno ( mattino, mezzogiorno e sera ) per 48 settimane, di cui 57 ricevevano placebo, 57 ricevevano Ataluren 10 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg e 60 ricevevano Ataluren 20 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg; 173 pazienti hanno completato lo studio.
L’endpoint primario di efficacia ha valutato l’effetto di Ataluren sulla deambulazione, valutato come la variazione nella distanza ( 6MWD ) percorsa a piedi durante il 6MWT.

Dall’analisi post hoc è emerso che, dal basale alla settimana 48, i pazienti che avevano ricevuto Ataluren 10 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg hanno evidenziato una diminuzione media di 12.9 metri nel 6MWD e i pazienti che avevano ricevuto placebo hanno evidenziato una diminuzione media di 44.1 metri nel test dei 6 minuti.
Pertanto, la variazione media nel 6MWD osservata dal basale alla settimana 48 è stata migliore di 31.3 metri nel braccio trattato con Ataluren 10 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg rispetto al braccio trattato con placebo ( p=0.056 ).
In una stima con modello statistico la differenza media era di 31.7 metri ( p corretto = 0.0367 ).
Non è stata riscontrata alcuna differenza tra Ataluren 20 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg e placebo.

Questi risultati hanno indicato che Ataluren 10 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg rallenta la perdita della capacità di deambulare nei pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsense.

Un’analisi post hoc del tempo al peggioramento del 10% persistente nel 6MWD ha evidenziato che il 26% dei pazienti nel braccio trattato con Ataluren 10 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg presentava una progressione alla settimana 48 rispetto al 44% nel gruppo trattato con placebo ( p=0,0652 ).
Non è stata riscontrata alcuna differenza tra ataluren 20 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg e placebo. Questi risultati indicano che un numero minore di pazienti trattati con ataluren 10 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg ha sofferto di un peggioramento della 6MWD nel corso di 48 settimane.

Negli esami di funzionalità temporale, esame del tempo necessario per percorrere correndo / camminando 10 metri, tempo necessario per salire 4 scalini e tempo necessario per scendere 4 scalini, i pazienti trattati con Ataluren hanno mostrato aumenti inferiori nel tempo necessario per percorrere correndo / camminando 10 metri, salire e scendere 4 scalini, indicando un rallentamento della progressione della distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsense, rispetto al placebo.
La variazione media degli esami di funzionalità temporale dal basale alla aettimana 48 è risultata migliore nel braccio con Ataluren 10 mg/kg, 10 mg/kg e 20 mg/kg rispetto a placebo per il tempo necessario per percorrere correndo / camminando 10 metri ( migliore di 1.5 secondi ), salire 4 scalini ( migliore di 2.4 secondi ) e scendere 4 scalini ( migliore di 1.6 secondi ).

Nei pazienti con una 6MWD al basale inferiore a 350 metri, la variazione media nella 6MWD osservata dal basale alla settimana 48 è stata migliore di 68 metri nel braccio trattato con Ataluren 10, 10, 20 mg/kg rispetto al braccio trattato con placebo ( p=0.0053 ).
Tra questi pazienti, la variazione media degli esami di funzionalità temporale dal basale alla settimana 48 è risultata migliore nel braccio trattato con Ataluren 10, 10, 20 mg/kg rispetto al braccio trattato con placebo per il tempo necessario per percorrere correndo / camminando 10 metri ( migliore di 3.5 secondi ), tempo necessario per salire 4 scalini ( migliore di 6.4 secondi ) e tempo necessario per scendere 4 scalini ( migliore di 5.0 secondi ). ( Xagena2016 )

Fonte: EMA, 2016

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