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L'obiettivo della terapia genica per i pazienti con emofilia A è quello di impartire in modo sicuro un'espressione stabile del fattore VIII a lungo termine che migliori prevedibilmente il sanguinamento con l'uso della dose di vettore più bassa possibile.

In uno studio di fase 1-2, è stato infuso un vettore sperimentale virale adeno-associato ( AAV ) ( Dirloctogene samoparvovec; SPK-8011 ) per l'espressione epatocitaria del fattore VIII in 18 uomini con emofilia A.
Sono state arruolate quattro coorti di dosi; la coorte con la dose più bassa ha ricevuto una dose di 5 x 10(11) genomi vettoriali ( vg ) per chilogrammo di peso corporeo e la coorte con la dose più alta ha ricevuto 2 x 10(12) vg per chilogrammo.

Alcuni partecipanti hanno ricevuto glucocorticoidi entro 52 settimane dalla somministrazione del vettore per prevenire o trattare una presunta risposta immunitaria del capside AAV.

Gli obiettivi della sperimentazione includevano la valutazione della sicurezza e dell'efficacia preliminare di Dirloctogene samoparvovec e dell'espressione e della durata del fattore VIII.

Il periodo mediano di osservazione della sicurezza è stato di 36.6 mesi.

In totale 33 eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati in 8 partecipanti; 17 eventi erano correlati al vettore, incluso 1 evento avverso grave e 16 erano correlati ai glucocorticoidi.

2 partecipanti hanno perso tutta l'espressione del fattore VIII a causa di una risposta immunitaria cellulare anti-capside anti-AAV che non era sensibile alla soppressione immunitaria.

Nei restanti 16 partecipanti, l'espressione del fattore VIII è stata mantenuta; 12 di questi partecipanti sono stati seguiti per più di 2 anni e un dosaggio del fattore VIII a uno stadio non ha mostrato alcuna diminuzione apparente dell'attività del fattore VIII nel tempo ( media attività del fattore VIII, 12.9% del valore normale da 26 a 52 settimane quando i partecipanti non stavano ricevendo glucocorticoidi vs 12.0% del valore normale più di 52 settimane dopo la somministrazione del vettore ).

I partecipanti hanno presentato una riduzione del 91.5% del tasso di sanguinamento annualizzato ( tasso mediano, 8.5 eventi all'anno prima della somministrazione del vettore rispetto a 0.3 eventi all'anno dopo la somministrazione del vettore ).

L'espressione prolungata del fattore VIII in 16 dei 18 partecipanti che hanno ricevuto Dirloctogene samoparvovec ha consentito l'interruzione della profilassi e una riduzione degli episodi di sanguinamento. Non sono stati segnalati problemi di sicurezza importanti. ( Xagena2021 )

George LA et al, N Engl J Med 2021; 385: 1961-1973

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