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La terapia genica mediata da virus adeno-associati ( AAV ) è in fase di studio come opzione terapeutica per le persone con emofilia A.
I dati di efficacia e sicurezza includono 3 anni di follow-up dopo una singola somministrazione di AAV5-hFVIII-SQ.

Sono stati riportati i dati di efficacia duratura, sicurezza a lungo termine e risultati clinici e biologici in 15 adulti con emofilia A grave ( livello di fattore VIII, inferiore o uguale a 1 UI per decilitro ) che avevano ricevuto una singola infusione di AAV5-hFVIII-SQ a vari livelli di dose.

È stato valutato il livello del fattore VIII, il tasso annuale di eventi emorragici, l'uso del fattore VIII, la sicurezza, la cinetica di espressione e i marker biologici della trasduzione di AAV per un massimo di 3 anni.

Tre anni dopo l'infusione, due partecipanti ( uno che aveva ricevuto 6 x 1012 genomi vettoriali [ vg ] per kg di peso corporeo e uno che aveva ricevuto 2 x 1013 [ vg ] per kg ) avevano un'espressione del fattore VIII inferiore a 1 UI per decilitro, come valutato su saggio cromogenico.

Sette partecipanti ( che avevano ricevuto 6 x 1013 vg per kg ) avevano un'espressione mediana del fattore VIII di 20 UI per decilitro; il numero mediano di eventi emorragici trattati annualizzati era 0 e l'uso mediano del fattore VIII esogeno si è ridotto da 138.5 infusioni a 0 infusioni all'anno.

Il sanguinamento in tutte le articolazioni target ( articolazioni maggiori con 3 o più eventi emorragici entro 6 mesi ) in questa coorte si è risolto ( 2 eventi emorragici o meno entro 12 mesi ).

Due anni dopo l'infusione, sei partecipanti ( che avevano ricevuto 4 x 1013 vg per kg ) avevano un'espressione mediana del fattore VIII di 13 UI per decilitro; il tasso medio annuo di eventi emorragici era pari a 0 e l'uso mediano del fattore VIII si è ridotto da 155.5 infusioni a 0.5 infusioni all'anno.
Il sanguinamento nelle articolazioni bersaglio si è risolto in cinque dei sei partecipanti.

I profili farmacodinamici del fattore VIII riflettevano il turnover cellulare nel sangue e gli eventi molecolari che portavano alla stabilizzazione del DNA episomiale per l'espressione persistente, risultati coerenti con le precedenti osservazioni in due sistemi modello.

L'attività della proteina del fattore VIII umano ( hFVIII ) transgene-derivata ha rispecchiato hFVIII nativo nell'abilità emostatica.
Non sono stati osservati sviluppo di inibitori, trombosi, decessi o cambiamenti persistenti nei test di funzionalità epatica.

La terapia genica con il vettore AAV5-hFVIII-SQ nei partecipanti con emofilia A ha portato a benefici sostenuti e clinicamente rilevanti, misurati da una sostanziale riduzione dei tassi annualizzati di eventi emorragici e dalla completa cessazione dell'uso profilattico del fattore VIII in tutti i partecipanti che avevano ricevuto 4 x 1013 vg per kg o 6 x 1013 vg per kg di terapia genica. ( Xagena2020 )

Pasi KJ et al, N Engl J Med 2020; 382: 29-40

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