Anticorpo monoclonale anti-molecola di adesione delle cellule epiteliali coniugato con Amanitina nel carcinoma del pancreas: potenziale terapeutico
La molecola di adesione delle cellule epiteliali umana ( EpCAM ) è sovraespressa in molti tumori.
Anticorpi anti-EpCAM si sono dimostrati promettenti in studi preclinici, ma non hanno mostrato regressione del tumore in un recente studio clinico di fase II.
È stato generato un nuovo anticorpo anti-EpCAM farmaco-coniugato, ed è stata valutata la sua attività antitumorale.
Un cross-linking chimico è stato utilizzato per coniugare in modo covalente la alfa-Amanitina, tossina nota per la sua capacità di inibire la trascrizione del DNA, con chiHEA125, un anticorpo monoclonale chimerizzato anti-EpCAM, per generare l’anticorpo farmaco-coniugato chiHEA125-Ama.
L’efficacia antiproliferativa di chiHEA125-Ama è stata valutata in vitro in linee cellulari tumorali umane pancreatiche ( BxPc-3 e Capan-1 ), colorettali ( Colo205 ), mammarie ( MCF-7 ) e del dotto biliare ( OZ ) utilizzando saggi di incorporazione di [(3)H]-timidina.
L’attività antitumorale di chiHEA125-Ama è stata esaminata in vivo in topi immunocompromessi portatori di carcinoma pancreatico umano BxPc-3 ( n=66 topi ).
Proliferazione cellulare e apoptosi sono state valutate nei tumori xenografico con tecniche immunoistochimiche.
In tutte le linee cellulari, chiHEA125-Ama ha ridotto la proliferazione ( media della concentrazione inibitoria massima [ IC(50) ]= da 2.5 × 10(-10) a 5.4 × 10(-12) M).
Una singola dose di chiHEA125-Ama ha inibito la crescita del tumore xenografico BxPc-3 ( chiHEA125 [ controllo, n=4 topi ] versus chiHEA125-Ama [ n=6 topi ], dose di 15 mg/kg rispetto a IgG e 50 mcg/kg rispetto a alfa-Amanitina, aumento relativo medio nel volume del tumore al giorno 16=884% vs -79%, differenza=963%, P=0.019 ).
Due dosi più elevate di chiHEA125-Ama ( 100 mcg/kg rispetto ad alfa-Amanitina ), somministrate a 1 settimana di distanza ( n=10 topi per gruppo ), ha portato a una completa regressione del tumore in 9 topi su 10 ( 90% ) rispetto a chiHEA125, durante il periodo di osservazione di 16 giorni; è stato osservato un aumento della apoptosi e una ridotta proliferazione cellulare nei topi trattati con chiHEA125-Ama.
In conclusione, questo studio preclinico ha indicato che l’anticorpo anti-EpCAM coniugato con alfa-Amanitina è potenzialmente molto efficace per la terapia dei tumori pancreatici e dei tumori che esprimono EpCAM. ( Xagena2012 )
Moldenhauer G et al, J Natl Cancer Inst 2012; 104: 622-634
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