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La terapia di combinazione Lumacaftor / Ivacaftor ( Orkambi ) ha dimostrato benefici clinici nei pazienti con fibrosi cistica omozigote per mutazione Phe508del nel gene CFTR; tuttavia, la funzione polmonare pre-trattamento è un fattore confondente che interessa potenzialmente l'efficacia e la sicurezza di questa terapia.

Uno studio ha valutato l'efficacia e la sicurezza della terapia di combinazione Lumacaftor Ivacaftor in questi pazienti, definiti da specifiche categorie di funzione polmonare.

Entrambi gli studi ( TRAFFIC e TRANSPORT ) inclusi in questa analisi ( dati aggregati ) erano multinazionali, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli, di fase 3.
I pazienti eleggibili da 187 Centri partecipanti in Nord America, Australia e Unione europea in entrambi gli studi avevano un'età di 12 anni o più con diagnosi confermata di fibrosi cistica omozigote per mutazione Phe508del nel gene CFTR, e con una percentuale predetta di FEV1 ( ppFEV1 ) di 40-90 al momento dello screening.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo, Lumacaftor ( 600 mg una volta al giorno ) più Ivacaftor ( 250 mg ogni 12 ore ), oppure Lumacaftor ( 400 mg ogni 12 ore ) più Ivacaftor ( 250 mg ogni 12 ore ) per 24 settimane.
Sono state fatte analisi di sottogruppo pre-specificato dei dati aggregati di efficacia e sicurezza di funzione polmonare, come misurata da ppFEV1, per i pazienti con ppFEV1 basale ( inferiore a 40 e 40 o superiore ) e ppFEV1 di screening ( inferiore a 70 e 70 o superiore ).

L'endpoint primario era la variazione assoluta rispetto al basale in ppFEV1 alla settimana 24 analizzata in tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Entrambi gli studi sono stati fatti tra il 2013 e il 2014.

Dei 1108 pazienti inclusi nell'analisi di efficacia, 81 pazienti avevano un valore ppFEV1 che era diminuito a meno di 40 tra screening e basale e 1016 avevano ppFEV1 di 40 o superiore al basale.
Allo screening, 730 presentavano ppFEV1 minore di 70, e 342 avevano un valore ppFEV1 di 70 o superiore.

Miglioramenti della variazione assoluta rispetto al basale alla settimana 24 in ppFEV1 sono stati osservati con entrambe le dosi di Lumacaftor / Ivacaftor nel sottogruppo con livelli al basale di ppFEV1 inferiori a 40 ( differenza minimi quadrati medi vs placebo 3.7 punti percentuali, P=0.024, nel gruppo Lumacaftor 600 mg/die – Ivacaftor, e 3.3 punti percentuali, P=0.036, nel gruppo Lumacaftor 400 mg/12 ore – Ivacaftor ).

Miglioramenti in ppFEV1, rispetto al placebo, sono stati segnalati anche nel sottogruppo con livelli basali di ppFEV1 di 40 o superiori ( 3.3 punti percentuali, P minore di 0.0001 nel gruppo Lumacaftor 600 mg al giorno – Ivacaftor, e 2.8 punti percentuali, P minore di 0.0001 nel gruppo Lumacaftor 400 mg/12 ore – Ivacaftor ).

Simili miglioramenti assoluti in ppFEV1 rispetto al placebo sono stati osservati in sottogruppi con livelli di screening di ppFEV1 inferiori a 70 e livelli di ppFEV1 di 70 o superiori.

Aumenti di indice di massa corporea ( BMI ) e riduzione del numero di eventi di esacerbazione polmonare sono stati osservati in entrambi i gruppi di dosaggio Lumacaftor / Ivacaftor, rispetto al placebo, in tutti i sottogruppi di funzione polmonare.

Il trattamento è risultato generalmente ben tollerato, anche se l'incidenza di alcuni eventi avversi respiratori è stata maggiore con Lumacaftor / Ivacaftor, rispetto al placebo, in tutti i sottogruppi.

Nei pazienti con livelli basali di ppFEV1 inferiori a 40, questi eventi avversi hanno incluso tosse, dispnea e respirazione anormale.

Queste analisi hanno confermato che la terapia di combinazione Lumacaftor / Ivacaftor produce benefici nei pazienti con fibrosi cistica omozigote per Phe508del nel gene CFTR che hanno vari gradi di compromissione della funzione polmonare. ( Xagena2016 )

Elborn JS et al, Lancet Respiratory Medicine 2016; 4: 617-626

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