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La sindrome di Wiskott-Aldrich è una rara immunodeficienza primaria legata al cromosoma X, potenzialmente letale, caratterizzata da microtrombocitopenia, infezioni, eczema, autoimmunità e malattia maligna.
La terapia genica con cellule staminali ematopoietiche / progenitrici ( HSPC ) mediata da un vettore lentivirale è un trattamento potenzialmente curativo che rappresenta una alternativa al trapianto di HSPC allogenico.

Sono stati riportati i dati sulla sicurezza e sull'efficacia da un'analisi ad interim di pazienti con sindrome di Wiskott-Aldrich grave che hanno ricevuto terapia genica derivata da vettori lentivirali.

È stato condotto uno studio clinico di fase 1/2 non-randomizzato, in aperto, in pazienti pediatrici con sindrome di Wiskott-Aldrich grave, definita dalla mutazione del gene WAS o dall'assenza di espressione della proteina della sindrome di Wiskott-Aldrich ( WASP ) o da un punteggio clinico Zhu di 3 o superiore.
Sono stati inclusi i pazienti che non avevano donatori fratelli HLA-identici disponibili o, per i bambini di età inferiore ai 5 anni, nessun donatore non-imparentato abbinato 10/10 o donatore di sangue del cordone ombelicale non-imparentato 6/6.

Dopo il trattamento con Rituximab e un regime di condizionamento a ridotta intensità di Busulfan e Fludarabina, i pazienti hanno ricevuto una infusione endovenosa di cellule CD34+ autologhe geneticamente modificate con un vettore lentivirale codificante per cDNA del gene WAS umano.

Gli endpoint primari di sicurezza erano la sicurezza del regime di condizionamento e la sicurezza del trasferimento del gene lentivirale nelle cellule HSPC.
Gli endpoint principali di efficacia erano la sopravvivenza globale, l'attecchimento sostenuto di cellule HSPC geneticamente corrette, l'espressione di WASP derivata da vettori, una migliore funzionalità delle cellule T, risposte antigene-specifiche alle vaccinazioni, una conta piastrinica migliore e la normalizzazione del volume piastrinico medio.

Questa analisi ad interim è stata effettuata quando i primi 6 pazienti trattati avevano completato almeno 3 anni di follow-up.

Le analisi pianificate sono presentate per la popolazione intention-to-treat.

Tra il 2010 e il 2015 sono stati arruolati 9 pazienti maschi di cui uno è stato escluso dopo lo screening; la fascia di età degli 8 bambini trattati era 1.1-12.4 anni.
Al momento dell'analisi provvisoria, il follow-up mediano era di 3.6 anni.

La sopravvivenza globale è stata del 100%.

L'attecchimento di cellule HSPC geneticamente modificate ha avuto successo ed è stato sostenuto in tutti i pazienti.

La frazione di linfociti WASP-positivi è aumentata da una mediana del 3.9% prima della terapia genica al 66.7% a 12 mesi dopo la terapia genica, mentre le piastrine WASP-positive sono aumentate dal 19.1% al 76.6%.

Il miglioramento della funzione immunitaria è stato dimostrato dalla normalizzazione della funzione delle cellule T in vitro e dall'interruzione con successo dell'integrazione con immunoglobuline in 7 pazienti con follow-up più lunghi di 1 anno, seguiti da risposta positiva antigene-specifica alla vaccinazione.

Le infezioni gravi sono diminuite da 2.38 per anno-paziente di osservazione ( PYO ) nell'anno precedente alla terapia genica a 0.31 per PYO nel secondo anno dopo la terapia genica e a 0.17 per PYO nel terzo anno dopo la terapia genica.

Prima della terapia genica, la conta piastrinica era inferiore a 20 x 109 per l in 7 pazienti su 8.

All’ultima visita di follow-up, la conta piastrinica è risultata aumentata a 20-50 x 109 per l in un paziente, 50-100 x 109 per l in 5 pazienti e a più di 100 x 109 per l in 2 pazienti, determinando l'indipendenza dalle trasfusioni piastriniche e l'assenza di gravi eventi emorragici.

Si sono verificati 27 eventi avversi gravi in ​​6 pazienti dopo la terapia genica, 23 dei quali ( 85% ) erano infettivi ( piressia, 5 eventi in 3 pazienti; infezioni correlate al dispositivo, incluso un caso di sepsi, 4 eventi in 3 pazienti; e gastroenterite, incluso un caso causato da rotavirus, 3 eventi in 2 pazienti ); questi si sono verificati principalmente nei primi 6 mesi di follow-up.

Dopo la terapia genica non sono state riportate reazioni avverse al farmaco sperimentale e nessuna proliferazione clonale anormale o leucemia.

I dati hanno mostrato che la terapia genica fornisce una valida opzione di trattamento per i pazienti con grave sindrome di Wiskott-Aldrich, in particolare per coloro che non hanno un donatore di cellule staminali ematopoietiche / progenitrici, adatto, disponibile. ( Xagena2019 )

Ferrua F et al, Lancet Haematology 2019; 6: 239-253

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