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Un precedente studio di fase 2, in aperto, condotto su 11 neonati e bambini piccoli con ipofosfatasia perinatale o infantile pericolosa per la vita, ha mostrato a un anno la sicurezza e l’efficacia di Asfotase alfa [ Asfotasi alfa ], una terapia enzimatica sostitutiva.

Sono stati riportati gli esiti a lungo termine in circa 7 anni di trattamento.

È stato effettuato un follow-up prespecificato a 7 anni dello studio di fase 2 a braccio unico, in aperto, in cui i bambini di età pari o inferiore a 3 anni con ipofosfatasia perinatale o infantile pericolosa sono stati reclutati da 10 ospedali ( 6 negli Stati Uniti, 2 nel Regno Unito, 1 in Canada e 1 negli Emirati Arabi Uniti ).

I pazienti hanno ricevuto Asfotase alfa ( 1 mg/kg tre volte alla settimana per via sottocutanea, aggiustata a 3 mg/kg tre volte alla settimana se necessario ) per un massimo di 7 anni ( periodo di trattamento primario più fase di estensione ) o fino a quando il prodotto non è diventato commercialmente disponibile; aggiustamenti del dosaggio sono stati fatti a ogni visita in base alle variazioni del peso del paziente.

Gli obiettivi primari di questo studio di estensione erano di valutare la tollerabilità a lungo termine di Asfotase alfa, definita come il numero di pazienti con uno o più eventi avversi emergenti dal trattamento e manifestazioni scheletriche associate all'ipofosfatasia, valutate usando la scala RGI-C ( Radiographic Global Impression of Change ) ( -3 indica un grave peggioramento e +3 guarigione completa o quasi ).
Sono stati valutati anche il supporto respiratorio, la crescita e le funzioni cognitive e motorie.

Tutte le analisi di efficacia e sicurezza sono state condotte in tutti i pazienti che hanno ricevuto qualsiasi tipo di Asfotase alfa ( popolazione di analisi completa ).
11 partecipanti sono stati reclutati tra il 2008 e il 2009.
10 pazienti hanno completato un periodo di trattamento di 6 mesi e sono entrati nella fase di estensione; 9 hanno ricevuto Asfotase alfa per almeno 6 anni e hanno completato lo studio, mentre 4 sono stati trattati per più di 7 anni.

La guarigione scheletrica è stata sostenuta per oltre 7 anni di trattamento; tutti i pazienti valutabili avevano punteggi alla scala RGI-C di almeno +2 all'anno 6 ( n=9; punteggio mediano +2.0 ) e all’anno 7 ( n=7; punteggio mediano +2.3 ).
Nessun paziente che ha completato lo studio ha richiesto il supporto respiratorio dopo l'anno 4.

I punteggi Z del peso sono migliorati entro l’intervallo normale dall'anno 3 alla fine dello studio; i punteggi Z di lunghezza o altezza sono migliorati ma sono rimasti al di sotto del normale.

I punteggi equivalenti per età alle sottoscale di motricità generale, motricità fine, e di attività cogntiva di Bayley-III ( Bayley Scales of Infant and Toddler Development ) sono migliorati.

Tutti e 11 i pazienti hanno avuto almeno un evento avverso emergente dal trattamento. Gli eventi avversi più comuni sono stati piressia ( 8 su 11 pazienti, 73% ), infezione del tratto respiratorio superiore ( 8, 73% ), craniosinostosi ( 7, 64% ) e polmonite ( 7, 64% ).

Eventi avversi gravi correlati all'Asfotase alfa si sono verificati in 3 pazienti ( 27% ) ( epatite cronica grave, moderata reazione post-iniezione immediata e grave craniosinostosi con grave sordità conduttiva ).

I pazienti con ipofosfatasia perinatale o infantile trattati con Asfotase alfa per un periodo fino a 7 anni hanno mostrato miglioramenti precoci e sostenuti nella mineralizzazione scheletrica.
Anche la funzione respiratoria, la crescita e la funzione cognitiva e motoria sono migliorate e l'Asfotase alfa è stata generalmente ben tollerata. ( Xagena2019 )

Whyte MP et al, Lancet Diabetes & Endocrinology 2019; 7: 93-105

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