Biomedicina.it
Focus su Malattie Rare & Biotech

Le cellule T modificate con recettore chimerico ( CAR ) specifico per l'antigene CD19 hanno dimostrato attività in caso di pazienti con leucemia linfocitica acuta e cronica e linfomi a cellule B, ma la fattibilità, la tossicità, e i tassi di risposta dei pazienti arruolati consecutivamente trattati con un regime costante e valutati su base intention-to-treat, non sono stati segnalati.

Sono stati definiti la fattibilità, la tossicità, la dose massima tollerata, il tasso di risposta e i correlati biologici di risposta nei bambini e nei giovani adulti affetti da neoplasie a cellule B refrattarie trattati con cellule T CD19-CAR.

Questo studio di fase 1, di intensificazione della dose, ha arruolato bambini e giovani adulti ( età 1-30 anni ) con leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria oppure con linfoma non-Hodgkin.

Cellule autologhe T sono state progettate con un processo di produzione di 11 giorni per esprimere un CD19-CAR incorporante un frammento anti-CD19 a catena singola variabile più domini di segnalazione TCR zeta e CD28.

Tutti i pazienti hanno ricevuto Fludarabina e Ciclofosfamide prima di una singola infusione di cellule T CD19-CAR.

Utilizzando un disegno standard 3 + 3 per stabilire la dose massima tollerata, i pazienti hanno ricevuto 1 x 106 cellule T CAR-trasdotte per kg ( dose 1 ), 3 x 106 cellule T CAR-trasdotte per kg ( dose 2 ), o l'intero prodotto di cellule T CAR se non era stato generato un numero sufficiente di cellule per soddisfare la dose assegnata.

Dopo la fase di intensificazione della dose, una coorte di espansione è stata trattata alla dose massima tollerata.

Tra il 2012 il 2014, 21 pazienti ( di cui 8 in precedenza sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ) sono stati arruolati e infusi con cellule T CD19-CAR.
19 hanno ricevuto la dose prescritta di cellule T CD19-CAR, mentre la concentrazione della dose assegnata non è stata generata per 2 pazienti ( 90% fattibile ).

Tutti i pazienti arruolati sono stati valutati per la risposta.
La dose massima tollerata è stata definita come 1 x 106 cellule T CD19-CAR per kg.

Tutte le tossicità erano completamente reversibili, e la più grave è stata la sindrome da rilascio di citochine di grado 4 che si è verificata in 3 pazienti su 21 ( 14% ).
I più comuni eventi avversi non-ematologici di grado 3 sono stati febbre ( 9 su 21, 43% ), ipopotassiemia ( 9 su 21, 43% ), febbre e neutropenia ( 8 su 21, 38% ) e sindrome da rilascio di citochine ( 3 su 21, 14% ).

La terapia con cellule T CD19-CAR è fattibile, sicura, e media una potente attività anti-leucemica nei bambini e nei giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B resistente alla chemioterapia.
Tutte le tossicità erano reversibili e non si è verificata prolungata aplasia delle cellule B. ( Xagena2015 )

Lee DW et al, The Lancet 2015;385:517-528

Emo2015 Onco2015 Med2015 Pedia2015