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La terapia genica messa a punto nei laboratori dell’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica di Milano ( SR-Tiget ) ha confermato la sua efficacia per il potenziale trattamento precoce della leucodistrofia metacromatica ( MLD ), rara malattia neurodegenerativa causata dall’alterazione di un gene chiamato ARSA ( arilsulfatasi ), che porta alla perdita progressiva delle capacità cognitive e motorie dei bambini che ne sono colpiti.

I risultati, pubblicati su The Lancet, hanno descritto i risultati dell’osservazione sui primi 9 pazienti su 20 trattati nel contesto di uno studio clinico di fase 1-2 avviato nel 2010 e ancora in corso, che è stato coordinato da Alessandra Biffi presso l’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica di Milano.

I nove pazienti dello studio sono affetti da leucodistrofia metacromatica ad esordio precoce ( tardo-infantile o giovanile precoce ), cioè dalle varianti più gravi della malattia, e sono stati trattati o prima dell’esordio dei sintomi o nelle prime fasi della malattia, grazie a una diagnosi precoce facilitata dalla storia familiare ( cioè dalla presenza di un fratello più grande affetto dalla stessa malattia ).
I pazienti hanno ricevuto una infusione di cellule staminali ematopoietiche ottenute dal loro midollo osseo e corrette in laboratorio attraverso l'uso di vettori per trasportare il gene terapeutico ARSA.

Questi primi nove bambini trattati con questo trattamento sperimentale sono vivi e che otto di loro sono in buone condizioni di salute, con un follow-up medio di 3 anni ( range: 1.5-4.5 anni ).

La leucodistrofia metacromatica è una patologia priva ad oggi di cure efficaci, nel caso della variante tardo-infantile di malattia, o con una risposta modesta e variabile al trapianto di cellule ematopoietiche da donatore sano, nel caso della variante giovanile precoce.
Lo studio ha mostrato come la terapia genica possa offrire un beneficio terapeutico a pazienti ad esordio precoce di malattia, se trattati in fase pre-sintomatica o alle sue prime manifestazioni.
Questa malattia nelle forme a esordio precoce ha un esito infausto e i piccoli pazienti dopo un normale sviluppo psicomotorio, in tenera età perdono progressivamente tutte le abilità motorie e cognitive precedentemente acquisite, la parola e la vista. Questo è accaduto ai fratelli più grandi, non-trattati, di molti dei bambini coinvolti nello studio. Questi ultimi invece, dopo il trattamento sperimentale basato sulla terapia genica, nella gran parte dei casi hanno mostrato una crescita normale, con sviluppo di capacità motorie e cognitive adeguate alla loro età.

Nella leucodistrofia metacromatica a esordio precoce il trapianto di cellule staminali da donatore sano è poco efficace. Con la terapia genica i ricercatori hanno ingegnerizzato le cellule staminali del paziente perché potessero portare nel sistema nervoso livelli maggiori dell’enzima terapeutico di quanto potessero fare le cellule di un donatore sano.

Il trattamento consiste nel prelevare il midollo osseo dei pazienti stessi, isolare le cellule staminali ematopoietiche ( destinate cioè a generare tutti gli elementi del sangue ) e usare un vettore virale derivato dal virus HIV per introdurre nelle cellule staminali una versione corretta del gene che in loro è difettoso, ed è responsabile della malattia.
La potenzialità del vettore derivato dall’HIV per la terapia genica è stata suggerita per la prima volta da Luigi Naldini, direttore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica.
Grazie all’efficienza di questi vettori, le cellule staminali corrette in laboratorio sono in grado, una volta reintrodotte nell’organismo, di generare altre cellule capaci di produrre la proteina mancante in quantità superiori a quanto facciano le cellule di un donatore sano e di avere così un effetto terapeutico.
Il trattamento ha previsto l'infusione di cellule staminali ematopoietiche derivate dal midollo dei pazienti stessi nei quali era stato precedentemente inserito, attraverso l’uso dei vettori, un gene ARSA funzionante, in seguito all’esposizione a chemioterapia.
Una frazione delle cellule staminali geneticamente modificate e della loro progenie si è innestata nel midollo osseo ed è migrata nel sistema nervoso centrale e periferico, ripristinando in questi tessuti l'attività di ARSA.

Le prime prove preliminari della potenziale efficacia di questa terapia genica sperimentale nei primi tre pazienti affetti dalle forme pre-sintomatiche di leucodistrofia metacromatica tardo-infantile furono pubblicati dai ricercatori dell’SR-Tiget su Science nel 2013.
Il lavoro pubblicato su The Lancet nel 2016 descrive i dati preliminari di medio termine relativi ai primi nove pazienti affetti da leucodistrofia metacromatica a esordio precoce trattati con terapia genica.
In otto pazienti, la maggior parte dei quali sono stati trattati in fase pre-sintomatica di malattia, è stato riscontrato un evidente beneficio dimostrato dalla prevenzione dell’insorgenza della malattia oppure dall’arresto della sua progressione.
Il trattamento si è dimostrato in grado di prevenire la perdita della mielina ( il rivestimento isolante del sistema nervoso ) nel cervello dei bambini e di migliorare, in alcuni pazienti, le anomalie presenti nei nervi periferici con segni di ricostruzione della mielina in entrambe le sedi.
Inoltre, in netto contrasto con il decorso naturale della malattia, questi otto bambini hanno mostrato non solo il mantenimento, ma anche l’acquisizione di nuove competenze motorie e cognitive in linea con la loro età.
I bambini trattati vengono da diversi Paesi del mondo e all’epoca della pubblicazione dei dati su The Lancet avevano un’età compresa tra i 5 e i 10 anni. ( Xagena2016 )

Fonte: Telethon, 2016

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