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Un trattamento efficace per la leucodistrofia metacromatica ( MLD ) rimane un'esigenza medica sostanziale insoddisfatta.
Sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di Atidarsagene autotemcel ( Arsa-cel; Libmeldy ) nei pazienti con leucodistrofia metacromatica.

È stata svolta un'analisi integrata dei risultati di uno studio clinico prospettico, non randomizzato, di fase 1/2.
In tutto 29 pazienti pediatrici con leucodistrofia metacromatica a esordio precoce pre-sintomatico o precoce con conferma biochimica e molecolare della diagnosi sono stati trattati con Arsa-cel, una terapia genica contenente una popolazione autologa di cellule staminali progenitrici ed ematopoietiche ( HSPC ) trasdotta ex vivo con un vettore lentivirale codificante per cDNA dell'arilsolfatasi A ( ARSA ) umana e confrontata con una coorte di storia naturale non-trattata ( NHx ) di 31 pazienti con leucodistrofia metacromatica a esordio precoce, abbinati per età e sottotipo di malattia. I pazienti sono stati curati e seguiti presso l'Ospedale San Raffaele, Milano ( Italia ).

Gli endpoint di efficacia coprimari erano un miglioramento di oltre il 10% nel punteggio totale della misurazione della funzione motoria 2 anni dopo il trattamento nei pazienti trattati rispetto ai controlli e una variazione rispetto al basale dell'attività ARSA delle cellule mononucleate del sangue periferico ( PBMC ) totale 2 anni dopo il trattamento confrontato con i valori prima del trattamento.

Al momento dell'analisi, 26 pazienti trattati con Arsa-cel erano vivi con un follow-up mediano di 3.16 anni.
Due pazienti sono deceduti a causa della progressione della malattia e uno a causa di un evento improvviso ritenuto improbabilmente correlato al trattamento.
Dopo il condizionamento con Busulfan, tutti i pazienti trattati con Arsa-cel hanno mostrato un prolungato attecchimeno multilineare di cellule staminali progenitrici ed ematopoietiche geneticamente modificate.

L'attività dell'ARSA nelle cellule mononucleate del sangue periferico è risultata aumentata significativamente rispetto al basale 2 anni dopo il trattamento una media di 18.7 volte ( P minore di 0.0001 ) nei pazienti con la variante tardo-infantile e 5.7 volte ( P minore di 0.0001 ) nei pazienti con la variante giovanile precoce.

Le differenze medie nei punteggi totali per la misurazione della funzione motoria macroscopica tra i pazienti trattati e i pazienti con storia naturale non-trattata abbinati per età e sottotipo di malattia 2 anni dopo il trattamento erano significative per entrambi i pazienti con leucodistrofia metacromatica tardo-infantile ( 66% ) e leucodistrofia metacromatica giovanile ( 42% ).

La maggior parte dei pazienti trattati ha acquisito progressivamente abilità motorie entro il range previsto di bambini sani o aveva prestazioni motorie stabilizzate ( mantenendo la capacità di camminare ).

Inoltre, la maggior parte ha mostrato un normale sviluppo cognitivo e la prevenzione o il ritardo della demielinizzazione centrale e periferica e dell'atrofia cerebrale durante il follow-up; i benefici del trattamento erano particolarmente evidenti nei pazienti trattati prima dell'insorgenza dei sintomi.

L'infusione è stata ben tollerata e non c'è stata evidenza di proliferazione clonale anormale o lentivirus competente per la replicazione.
Tutti i pazienti hanno avuto almeno un evento avverso di grado 3 o superiore; la maggior parte era correlata al condizionamento o alla malattia di fondo.
L'unico evento avverso correlato ad Arsa-cel è stato lo sviluppo transitorio di anticorpi anti-ARSA in quattro pazienti, che non ha influenzato gli esiti clinici.

Il trattamento con Arsa-cel ha prodotto benefici duraturi e clinicamente rilevanti nei bambini con leucodistrofia metacromatica ad esordio precoce, preservando la funzione cognitiva e lo sviluppo motorio nella maggior parte dei pazienti e rallentando la demielinizzazione e l'atrofia cerebrale. ( Xagena2022 )

Fumagalli F et al, Lancet 2022; 399: 372-383

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