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La malattia di Niemann-Pick di tipo C1 ( NPC1 ) è una malattia da accumulo lisosomiale caratterizzata da neurodegenerazione progressiva.
Nei test preclinici, la 2-idrossipropil-beta-Ciclodestrina ( HP-beta-CD ) ha ritardato significativamente la perdita di cellule del Purkinje cerebellari, ha rallentato la progressione delle manifestazioni neurologiche e aumentato la durata della vita nei modelli di topi e gatti di NPC1.
E' stata valutata la sicurezza e l'efficacia di HP-beta-CD intratecale lombare.

In uno studio in aperto, di dose-escalation ( incremento graduale del dosaggio ) di fase 1-2a, è stato somministrato HP-beta-CD intratecale a cadenza mensile ai partecipanti con malattia NPC1 con manifestazione neurologica presso il National Institutes of Health ( NIH ) di Bethesda ( USA ).
Per esplorare l'effetto potenziale della somministrazione di 2 settimane, tre partecipanti supplementari sono stati arruolati in uno studio parallelo presso il Rush University Medical Center ( RUMC ) di Chicago ( USA ).

I partecipanti del NIH sono stati assegnati in modo non-casuale, sequenzialmente assegnati in gruppi di 3 persone a ricevere HP-beta-CD iniziale per via intratecale a cadenza mensile a dosi di 50, 200, 300 o 400 mg al mese.
Una quinta coorte di 2 partecipanti ha ricevuto dosi iniziali di 900 mg.
I partecipanti del RUMC hanno inizialmente ricevuto 200 o 400 mg ogni 2 settimane.
La dose è aumentata in base a dati di tolleranza o di sicurezza delle coorti con dosi più elevate.

E' stato valutato il 24(S)-idrossicolesterolo [ 24(S)-HC ] nel siero e nel liquido cerebrospinale ( CSF ).
I punteggi di gravità neurologica NPC ( NNSS ) sono stati utilizzati per confrontare la progressione della malattia tra i partecipanti trattati con HP-beta-CD, rispetto a una coorte di confronto storico di 21 partecipanti con NPC1 di età simile.

Tra il 2013 e il 2015, 32 partecipanti con malattia NPC1 sono stati valutati per l'idoneità al National Institutes of Health.
18 pazienti sono stati esclusi a causa di criteri di inclusione non-soddisfatti ( n=6 ), per il rifiuto a partecipare ( n=3 ), per aver ottenuto il farmaco al di fuori dello studio ( n=3 ), per essere stati arruolati nella coorte RUMC ( n=1 ), o per il ritardo nell'arruolamento ( n=5 ).

14 pazienti sono stati arruolati e sequenzialmente assegnati a ricevere HP-beta-CD intratecale alla dose iniziale di 50 mg al mese ( n=3 ), 200 mg al mese ( n=3 ), 300 mg al mese ( n=3 ), 400 mg al mese ( n=3 ), o 900 mg al mese ( n=2 ).
Durante il primo anno, 2 pazienti hanno interrotto il trattamento per una dose, in base a ototossicità di grado 1.
Tutti e 14 i pazienti sono stati valutati a 12 mesi.

Tra 12 e 18 mesi, un partecipante ha avuto il trattamento interrotto a 17 mesi a causa di carcinoma epatocellulare, un paziente ha avuto interruzione della dose per 2 dosi in base alle difficoltà degli assistenti medici, e un paziente ha interrotto il trattamento per 1 dose per mastoidite.
11 pazienti sono stati valutati a 18 mesi.

Tra il 2013 e il 2014, tre partecipanti sono stati valutati per l'ammissibilità e arruolati presso il Centro RUMC e sono stati assegnati a ricevere HP-beta-CD intratecale alla dose iniziale di 200 mg ogni 2 settimane ( n=2 ) o 400 mg ogni 2 settimane ( n=1 ).
Non ci sono stati abbandoni in questo gruppo e tutti e 3 i pazienti sono stati valutati a 18 mesi.

Gli studi sui biomarcatori sono stati coerenti con una migliore omoeostasi del colesterolo neuronale e una ridotta patologia neuronale.
I valori di area sotto la curva ( AUC 8-72 ) di 24(S)-HC plasmatici post-farmaco, un indicatore di omeostasi del colesterolo neuronale, sono risultati significativamente più alti rispetto ai valori plasmatici post-soluzione salina di 24(S)-HC AUC 8-72 dopo dosi di 900 mg ( P=0.0063 ) e 1.200 mg ( P=0 .0037 ).

Le concentrazioni di 24(S)-HC nel liquido cerebrospinale in 3 partecipanti con 600 o 900 mg di HP-beta-CD sono aumentate di circa due volte ( P=0.0032 ) dopo la somministrazione del farmaco.
Non sono stati osservati eventi avversi gravi correlati al farmaco.

La perdita dell'udito da media frequenza ad alta frequenza, un evento avverso atteso, è stata documentata in tutti i partecipanti. Se gestito con apparecchi acustici, questo non ha avuto un effetto apprezzabile sulla comunicazione quotidiana. NNSS per i 14 partecipanti trattati mensilmente è aumentato a un tasso di 1.22, SEM 0.34 punti all'anno rispetto a 2.92, SEM 0.27 punti all'anno (P=0.0002) per il gruppo di confronto di 21 pazienti. Una progressione diminuita è stata osservata per domini NNSS di deambulazione (P=0.0622), cognizione (P=0.0040) e linguaggio (P=0.0423).

I pazienti con malattia NPC1 trattati con HP-beta-CD intratecale hanno rallentato la progressione della malattia con un profilo di sicurezza accettabile.
Questi dati supportano l'avvio di uno studio multinazionale, randomizzato e controllato di HP-beta-CD intratecale. ( Xagena2017 )

Ory DS et al, Lancet 2017; 390: 1758-1768

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