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La leucodistrofia metacromatica ( una carenza di arilsulfatasi A, ARSA ) è una malattia lisosomiale demielinizzante fatale senza trattamenti approvati.
Uno studio ha valutato i risultati a lungo termine in una coorte di pazienti affetti da leucodistrofia metacromatica a esordio precoce sottoposti a terapia genica con cellule staminali emopoietiche ( HSC-GT ).

È stata effettuata un’analisi ad-hoc dei dati da uno studio non-randomizzato, in aperto, di fase 1/2, a singolo braccio, in cui sono stati arruolati pazienti con una diagnosi molecolare e biochimica di leucodistrofia metacromatica ( malattia presintomatica tardo-infantile o precoce-giovanile o malattia precoce-sintomatica precoce-giovanile ) presso l'Unità di ricerca clinica pediatrica dell’Ospedale San Raffaele, a Milano.

I partecipanti alla sperimentazione hanno ricevuto HSC-GT, che consisteva nell’infusione di cellule staminali emopoietiche autologhe trasdotte con un vettore lentivirale codificante ARSA cDNA, dopo condizionamento con Busulfan mirato per l’esposizione.

Gli endpoint primari dello studio erano la sicurezza ( tossicità, assenza di fallimento dell’attecchimento o ritardata ricostituzione ematologica, e sicurezza della infusione di cellule trasdotte con vettore lentivirale ) e l’efficacia ( miglioramento del punteggio alla scala GMFM [ Gross Motor Function Measure ] relativo a controlli storici non-trattati, e attività di ARSA, 24 mesi dopo il trattamento ) della terapia genica.

Per l’analisi ad-hoc, sono stati valutati i risultati di sicurezza e di efficacia in tutti i pazienti che avevano ricevuto il trattamento e sono stati seguiti per almeno 18 mesi dopo il trattamento nel giugno 2015.

Tra il 2010 e il 2013 sono stati arruolati 9 bambini con una diagnosi di malattia a esordio precoce ( 6 avevano una malattia tardo-infantile, due avevano malattia precoce-giovanile, e uno aveva la malattia a esordio precoce, che non poteva essere definitivamente classificata ).

Al momento dell'analisi tutti i bambini erano sopravvissuti, con un follow-up mediano di 36 mesi.

Gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati citopenia ( riportata in tutti i pazienti ) e mucosite di diversi gradi di gravità ( in 5 dei 9 pazienti; di grado 3 in 4 dei 5 pazienti ).
Non sono stati riportati eventi avversi gravi correlati al farmaco.

È stato osservato un attecchimento stabile, sostenuto, di cellule staminali ematopoietiche gene-corrette ( una media del 60.4% di cellule formanti colonia positive per il vettore lentivirale in tutto il follow-up ) e il livello di attecchimento è rimasto stabile durante il follow-up; le determinanti di attecchimento hanno incluso la durata della neutropenia assoluta e il numero di copie del vettore del farmaco.

Una progressiva ricostituzione dell'attività della arilsulfatasi A nelle cellule emopoietiche circolanti e nel liquido cerebrospinale è stata documentata in tutti i pazienti in associazione con una riduzione del materiale di accumulo nei campioni di nervi periferici in 6 dei 7 pazienti.

Su 8 pazienti, 7 hanno ricevuto un trattamento quando erano presintomatici, hanno presentato prevenzione dell’insorgenza della malattia o progressione della malattia arrestata alla valutazione clinica e strumentale rispetto ai pazienti storici di controllo, non-trattati, con malattia a esordio precoce.

I punteggi GMFM per 6 pazienti fino all'ultimo follow-up hanno dimostrato che le prestazioni motorie grossolane erano simili a quelle dei bambini normalmente in via di sviluppo.

L'entità del beneficio è apparsa essere influenzata dall’intervallo tra terapia genica e il tempo previsto di insorgenza della malattia.

Il trattamento ha portato alla protezione dalla demielinizzazione del sistema nervoso centrale in 8 pazienti e, in almeno 3 pazienti, a miglioramento delle anomalie del sistema nervoso periferico, con segni di remielinizzazione in entrambi i siti.

I risultati ad hoc hanno fornito l’evidenza preliminare di sicurezza e beneficio terapeutico della terapia genica delle cellule staminali ematopoietiche in pazienti con leucodistrofia metacromatica a esordio precoce che hanno ricevuto un trattamento in fase presintomatica o sintomatica molto precoce.
I risultati di questo studio saranno riportati quando tutti e 20 i pazienti avranno raggiunto 3 anni di follow-up. ( Xagena2016 )

Sessa M et al, Lancet 2016; 388: 476-487

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