Il trattamento con Rosiglitazone previene la disfunzione mitocondriale nelle cellule esprimenti huntingtina mutata
Gli agonisti PPAR sono impiegati come farmaci anti-iperglicemici nel trattamento del diabete mellito non-insulino dipendente.
C’è anche evidenza che gli attivatori PPAR ( recettore attivante la proliferazione dei perossisomi ) possono anche prevenire o attenuare la neurodegenerazione.
Ricercatori dell’University of Rochester negli Stati Uniti hanno verificato il potenziale ruolo neuroprotettivo dell’attivazione di PPAR nel prevenire la perdita della funzione mitocondriale nella malattia di Huntington.
Sono state impiegate cellule striatali che esprimono la proteina huntingtina wilde-type ( STHdhQ7/Q7 ) o mutata ( STHdhQ111/Q111 ), a livelli fisiologici.
Il trattamento con tapsigargina delle cellule mutate ha prodotto una pronunciata riduzione dell’assunzione di calcio mitocondriale, un aumento della produzione di ROS ( specie reattive dell’ossigeno ) ed una significativa riduzione del potenziale della membrana mitocondriale.
L’attivazione di PPAR da parte del Rosiglitazone ( Avandia ) ha totalmente prevenuto la disfunzione mitocondriale e lo stress ossidativo che si è presentato quando le cellule striatali mutate erano stimolate con aumenti patologici del calcio.
Gli effetti benefici del Rosiglitazone erano mediati dall’attivazione del recettore PPAR-gamma, e tutti gli effetti protettivi erano prevenuti dall’antagonista del recettore PPAR-gamma, GW9662.
Inoltre, il pathway di segnale PPAR-gamma era significativamente alterato nelle cellule striatali mutate con riduzione nell’espressione di PPAR-gamma e ridotta attività trascrizionale di PPAR-gamma.
Il trattamento con Rosiglitazone ha aumentato i livelli di massa mitocondriale, indicando un ruolo per il pathway di PPAR-gamma nella funzione mitocondriale di cellule striatali.
Dallo studio è emerso che l’attivazione di PPAR da parte del Rosiglitazone attenua la disfunzione mitocondriale nelle cellule striatali esprimenti la forma mutata dell’huntingtina, e questo potrebbe rappresentare un’importante applicazione terapeutica con l’obiettivo di migliorare la disfunzione mitocondriale che si presenta nella malattia di Huntington.( Xagena2008 )
Quintanilla RA et al, J Biol Chem 2008; Epub ahead of print
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