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La malattia di Wilson è una malattia ereditaria del trasporto del rame. Mentre la Penicillamina è utilizzata terapeuticamente per ristabilire l'equilibrio del rame, la Trientina è indicata per i pazienti con intolleranza alla Penicillamina.

È stata confrontata la Penicillamina con Trientina tetracloridrato ( TETA4; Cuprior ) per la terapia di mantenimento nei pazienti con malattia di Wilson.
È stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, di non-inferiorità presso 15 Centri sanitari in 9 Paesi ( i pazienti sono stati reclutati da 13 di questi centri sanitari in Brasile, Europa e Stati Uniti ).

Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con malattia di Wilson stabile che erano stati trattati per almeno 1 anno con Penicillamina.

I pazienti sono entrati in un periodo di 12 settimane per determinare la stabilità attraverso la valutazione clinica da parte dei ricercatori del sito e le soglie predefinite per il rame sierico non-legato alla ceruloplasmina ( NCC; mediante un test del rame scambiabile; 25-150 microg/l ), l'escrezione urinaria di rame nelle 24 ore ( 100-900 microg/24 ore ) e alanina aminotransferasi ( ALT; inferiore a 2 per limite superiore della norma ).

I pazienti stabili sono stati assegnati in modo casuale a continuare a ricevere la dose di mantenimento due volte al giorno di Penicillamina orale o passare a TETA4 orale.

L'endpoint primario, valutato 24 settimane dopo la randomizzazione, era il rame non-legato alla ceruloplasmina mediante test di speciazione.

Il margine di non-inferiorità della differenza media nel rame sierico non-legato alla ceruloplasmina mediante test di speciazione era di -50 microg/l, come stimato da un modello lineare generale per visite ripetute, aggiustato per i valori basali.
Ulteriori dati sulla sicurezza e l'efficacia sono stati raccolti durante un periodo di estensione di 24 settimane.
I dati sono stati analizzati utilizzando un approccio intent-to-treat ( ITT ).
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.

Tra giugno 2018 e marzo 2020, sono stati sottoposti a screening 77 pazienti. 53 pazienti sono stati assegnati in modo casuale ( 27 al gruppo Penicillamina e 26 al gruppo TETA4 ).

Dopo 24 settimane, la differenza media nel rame sierico non-legato alla ceruloplasmina mediante test di speciazione tra il gruppo Penicillamina e il gruppo TETA4 era di -9.1 microg/l, con il limite inferiore dell'intervallo di confidenza 95% all'interno del margine di non-inferiorità definito.

A 24 settimane, l'escrezione urinaria di rame è stata inferiore con TETA4 rispetto a Penicillamina ( differenza media 237.5 microg/24 ore ).
A 48 settimane, TETA4 è rimasta non-inferiore alla Penicillamina in termini di rame sierico non-legato alla ceruloplasmina mediante saggio di speciazione ( differenza media NCC -15.5 microg/l ).

L'escrezione urinaria di rame a 48 settimane è rimasta nell'intervallo previsto per i pazienti ben trattati in entrambi i gruppi di studio, e la differenza media ( 124.8 microg/24 ore ) non è risultata significativamente diversa.

A 24 e 48 settimane, la valutazione clinica in cieco della stabilità valutata da tre medici indipendenti ha confermato la stabilità clinica ( 100% ) di tutti i partecipanti, in accordo con la stabilità osservata con il test di speciazione per rame sierico non-legato alla ceruloplasmina.
Non ci sono stati cambiamenti degni di nota né nella scala CGI-C ( Clinical Global Impression of Change ) né nella scala UWDRS ( Unified Wilson Disease Rating Scale ) ( valutazione neurologica ) rispetto al basale ( pre-randomizzazione ) alle settimane 24 e 48.

La variazione media del rame totale sierico dal basale a 24 settimane è stata di 17.6 microg/l con Penicillamina e -6.3 microg/l con TETA4, e la variazione media della ceruloplasmina sierica totale dal basale a 24 settimane è stata di 1.8 mg/l con Penicillamina e di -2.2 mg/l con TETA4.

Tutti gli enzimi epatici erano simili a 24 e 48 settimane, ad eccezione della concentrazione elevata di ALT a 48 settimane per i pazienti nel gruppo TETA4.

La Penicillamina è stata associata a tre eventi avversi gravi post-randomizzazione ( leucopenia, colangiocarcinoma e tumore epatocellulare ); nessuno è stato riportato per TETA4.

Gli eventi avversi più comuni insorti durante il trattamento sono stati: mal di testa per Penicillamina ( 5 su 27 pazienti, 19%, e la variazione media della ceruloplasmina sierica totale dal basale a 24 settimane è stata di 1.8 mg/l con Penicillamina e di -2.2 mg/l con TETA4.
Tutti gli enzimi epatici erano simili a 24 e 48 settimane, ad eccezione della concentrazione elevata di ALT a 48 settimane per i pazienti nel gruppo TETA4.

La Penicillamina è risultata associata a tre eventi avversi gravi post-randomizzazione ( leucopenia, colangiocarcinoma e tumore epatocellulare ); non ne è stato riportato nessuno per TETA4.

Gli eventi avversi più comuni insorti durante il trattamento sono stati: mal di testa per Penicillamina ( 5 su 27 pazienti, 19%, vs 2 su 26, 8% ) e dolore addominale per TETA4 ( 1, 4%, vs 4, 15% ); tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento si sono risolti e sono stati da lievi a moderati.
Un paziente ha sviluppato un'eruzione cutanea con TETA4 che si è risolta con l'interruzione della terapia.

L'efficacia di TETA4 come terapia orale di mantenimento è risultata non-inferiore alla Penicillamina e ben tollerata negli adulti con malattia di Wilson. ( Xagena2022 )

Schilsky ML et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2022; 7: 1092-1102

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