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Thyrogen ( Tireotropina alfa ) è indicato nel test della tireoglobulina sierica ( Tg ) con o senza imaging con Iodio radioattivo per evidenziare residui tiroidei e carcinoma ben differenziato della tiroide nei pazienti che, in seguito a tiroidectomia, ricevono una terapia ormonale soppressiva ( THST ).

I pazienti con carcinoma ben differenziato della tiroide a basso rischio, che presentano livelli non-dosabili di tireoglobulina sierica in corso di terapia ormonale soppressiva e nessun aumento dei livelli di tireoglobulina a seguito di stimolazione con TSH rh ( ricombinante umano ), potranno essere seguiti tramite dosaggio dei livelli di tireoglobulina stimolati da rh TSH.

Thyrogen è indicato per la stimolazione pre-terapeutica in associazione con Iodio radioattivo da 30 mCi ( 1.1 GBq ) a 100 mCi ( 3.7 GBq ) per l’ablazione dei residui di tessuto tiroideo, nei pazienti sottoposti a tiroidectomia sub-totale o totale in presenza di cancro della tiroide ben differenziato, che non evidenziano cancro tiroideo con metastasi a distanza.

La tireotropina alfa ( ormone tireotropo umano ricombinante ) è una glicoproteina eterodimerica prodotta tramite la tecnologia del DNA ricombinante. E’formata da due subunità legate con legame non-covalente.
La tireotropina ha proprietà biochimiche paragonabili a quelle dell’ormone tireotropo umano endogeno ( TSH ). Il legame della tireotropina alfa ai recettori TSH sulle cellule epiteliali della tiroide stimola l'assunzione di iodio e l'organificazione, la sintesi ed il rilascio di tireoglobulina, triiodotironina ( T3 ) e tiroxina ( T4 ).

I pazienti con carcinoma della tiroide ben differenziato vengono sottoposti a una tiroidectomia totale o sub-totale. Per una diagnosi ottimale dei residui tiroidei o del carcinoma tramite l’imaging con Iodio radioattivo o il dosaggio della tireoglobulina e la terapia con Iodio radioattivo dei residui tiroidei, occorre un’alta concentrazione sierica di TSH per stimolare l'assunzione di Iodio radioattivo e/o il rilascio della tireoglobulina.
L'approccio comune per ottenere livelli elevati di TSH è la sospensione della terapia soppressiva con ormoni tiroidei ( THST ), in seguito alla quale, solitamente, i pazienti manifestano segni e sintomi di ipotiroidismo.
Con la somministrazione di Thyrogen, si ottiene la stimolazione di TSH necessaria per la captazione dello Iodio radioattivo e il rilascio della tireoglobulina, mentre i pazienti rimangono in stato di eutiroidismo grazie alla THST, evitando quindi la morbidità associata all'ipotiroidismo.

Uso diagnostico

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di Thyrogen nell’imaging con Iodio radioattivo in combinazione con il dosaggio della tireoglobulina sierica per la diagnosi di residui tiroidei e di carcinoma sono state dimostrate in due studi.
In uno dei due studi, sono stati presi in esame due regimi: 0.9 mg per via intramuscolare ogni 24 ore per due dosi ( 0.9 mg x 2 ) e 0.9 mg per via intramuscolare ogni 72 ore per tre dosi ( 0.9 mg x 3 ). Entrambi i regimi si sono dimostrati efficaci e non differivano statisticamente dalla sospensione della somministrazione di ormone tiroideo nella stimolazione dell'uptake di Iodio radioattivo per l’imaging diagnostico.
Rispetto ai test effettuati mentre i pazienti erano in trattamento con ormoni tiroidei, i due regimi terapeutici hanno migliorato la sensibilità, l'accuratezza e il valore predittivo negativo della tireoglobulina stimolata da Thyrogen, da sola o in associazione con l’imaging con Iodio radioattivo.

Negli studi clinici per il rilevamento di residui tiroidei o di carcinoma nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico, con l'uso di un test della tireoglobulina con una sensibilità di 0.5 ng/ml, livelli di tireoglobulina stimolati da Thyrogen di 3 ng/ml, 2 ng/ml e 1 ng/ml corrispondevano a livelli di tireoglobulina misurati dopo la sospensione della somministrazione di ormone tiroideo pari a 10 ng/ml, 5 ng/ml e 2 ng/ml, rispettivamente.
In questi studi, il test della tireoglobulina con Thyrogen ha rivelato una maggiore sensibilità rispetto all’esame della tireoglobulina durante THST.

In particolare in uno studio di fase III a cui hanno partecipato 164 pazienti, il dosaggio della tireoglobulina dopo somministrazione di Thyrogen era in grado di rilevare la presenza di tessuto di origine tiroidea dal 73 all’87% dei casi, mentre con il test della tireoglobulina durante THST la percentuale variava dal 42 al 62%, per gli stessi valori di cut-off e gli stessi standard di riferimento.
In 35 pazienti si sono accertate lesioni metastatiche con esame post-trattamento o con biopsia dei linfonodi. I livelli di tireoglobulina stimolati da Thyrogen superavano 2 ng/ml in tutti i 35 pazienti, mentre con la tireoglobulina durante THST ciò avveniva nel 79% di questi pazienti.

Stimolazione pre-terapeutica

In uno studio controllato su 60 pazienti valutabili, percentuali di ablazione riuscita dei residui tiroidei con 100 mCi/3,7 GBq ( ± 10% ) di Iodio radioattivo post-tiroidectomia in pazienti con cancro della tiroide, erano comparabili per i pazienti trattati dopo la sospensione della somministrazione di ormone tiroideo rispetto ai pazienti trattati dopo la somministrazione di Thyrogen.
I pazienti esaminati erano adulti ( età maggiore di 18 anni ) con nuova diagnosi di carcinoma differenziato della tiroide papillare o follicolare, compresa la variante papillare-follicolare, caratterizzati principalmente ( 54 su 60 ) come T1-T2, N0-N1, M0 ( classificazione TNM ).
Il successo dell’ablazione dei residui è stato valutato mediante imaging con Iodio radioattivo e dosaggio della tireoglobulina sierica a 8 ± 1 mesi dal trattamento.
Tutti i 28 pazienti ( 100% ) trattati dopo la sospensione della THST e tutti i 32 pazienti ( 100% ) trattati dopo la somministrazione di Thyrogen hanno mostrato assenza di captazione visibile dello Iodio radioattivo nella tiroide, oppure, se misurabile, una captazione inferiore allo 0.1% dell’attività di Iodio radioattivo somministrata.
Il successo dell’ablazione dei residui tiroidei è stato inoltre valutato mediante il criterio per il livello di tireoglobulina sierico stimolato da Thyrogen inferiore a 2 ng/ml otto mesi dopo l’ablazione, ma solo nei pazienti che risultavano negativi per la presenza di anticorpi interferenti anti-tireoglobulina. Utilizzando questo criterio per la tireoglobulina, 18/21 pazienti ( 86% ) e 23/24 pazienti ( 96% ) risultavano possedere residui tiroidei ablati con successo nel gruppo con sospensione della THST e nel gruppo di trattamento con Thyrogen rispettivamente.

La qualità di vita è peggiorata significativamente in seguito alla sospensione dell'ormone tiroideo, ma è rimasta invariata con la somministrazione di uno dei regimi di Thyrogen sopra menzionati per entrambe le indicazioni.

È stato condotto uno studio di follow-up su pazienti che avevano precedentemente completato lo studio iniziale e sono disponibili dati per 51 pazienti. L’obiettivo primario dello studio di follow-up era quello di confermare lo stato di ablazione dei residui tiroidei, mediante imaging statico del collo con Iodio radioattivo, in seguito a stimolazione con Thyrogen, dopo un follow-up mediano di 3.7 anni ( range: 3.4 – 4.4 anni ) successivamente all'ablazione con Iodio radioattivo.
È stato inoltre eseguito un test sulla tireoglobulina stimolata con Thyrogen.

I pazienti continuavano ad essere considerati efficacemente ablati in assenza di captazione del letto tiroideo visibile alla scansione oppure – se visibile - la captazione era inferiore allo 0.1%.
Per tutti i pazienti considerati come ablati nello studio iniziale è stata confermata l’ablazione nello studio di follow-up.
Inoltre, nessun paziente ha avuto una recidiva definitiva nei 3.7 anni di follow-up.
Nel complesso, 48/51 pazienti ( 94% ) non presentavano evidenza di recidiva del tumore; per 1 paziente vi era una possibile recidiva neoplastica ( anche se non era chiaro se si trattasse di una reale recidiva, o della persistenza del tumore per via della patologia regionale accertata all’inizio dello studio originario ); infine, per 2 pazienti non è stato possibile procedere a una valutazione.

Riepilogando, nello studio pivotal e nel relativo studio di follow-up Thyrogen non è risultato inferiore alla sospensione dell’ormone tiroideo per quanto concerne l’innalzamento dei livelli di TSH per la stimolazione pre-terapeutica in associazione con Iodio radioattivo nell’ablazione postchirurgica del tessuto tiroideo residuo.

Due ampi studi randomizzati prospettici, lo studio HiLo ( Mallick ) e lo studio ESTIMABL ( Schlumberger ), hanno confrontato i metodi di ablazione del residuo tiroideo in pazienti con tumore della tiroide differenziato sottoposti a tiroidectomia.
In entrambi gli studi i pazienti sono stati randomizzati a 1 di 4 gruppi di trattamento: Thyrogen + 30 mCi 131-I, Thyrogen + 100 mCi 131-I, sospensione della somministrazione di ormone tiroideo + 30 mCi 131-I o sospensione della somministrazione di ormone tiroideo + 100 mCi 131-I e i pazienti sono stati valutati circa 8 mesi dopo.

Con lo studio HiLo sono stati randomizzati 438 pazienti ( stadi del tumore T1-T3, Nx, N0 e N1, M0 ) in 29 Centri. Come valutato dall’imaging con iodio radioattivo e dai livelli di tireoglobulina a seguito di stimolazione ( n=421 ), i tassi di successo dell’ablazione sono stati circa dell’86% in tutti i 4 gruppi di trattamento.
Tutti gli intervalli di confidenza al 95% per le differenze sono risultati compresi entro ±10 punti percentuali, evidenziando in particolare la non-inferiorità della dose bassa rispetto alla dose alta di Iodio radioattivo.
L’analisi dei pazienti con tumore in stadio T3 e N1 ha evidenziato che questi sottogruppi avevano ugualmente un buon tasso di efficacia dell’ablazione come quello delle popolazioni di pazienti a rischio inferiore.

Nello studio ESTIMABL sono stati randomizzati 752 pazienti con carcinoma della tiroide a basso rischio ( tumore in stadio pT1 inferiore a 1 cm e N1 o Nx, pT1 superiore a 1-2 cm e qualsiasi stadio N, o pT2 N0, con M0 in tutti i pazienti ) in 24 Centri.
Basandosi sui 684 pazienti valutabili, la percentuale complessiva di successo dell’ablazione evidenziata dalla valutazione ecografica del collo e dai livelli di tireoglobulina dopo stimolazione è risultata del 92%, senza evidenza di differenze statisticamente significative tra i quattro gruppi.

Considerando il disegno di entrambi gli studi, deve essere preso in considerazione il fatto che non sono ancora disponibili dati a lungo termine ( superiori a circa 9 mesi ) relativi all’uso della dose inferiore di Iodio radioattivo.

Riepilogando, questi studi suggeriscono che una dose bassa di Iodio radioattivo in associazione con Tireotropina alfa è un trattamento efficace ( con una ridotta esposizione alle radiazioni ) e Thyrogen non è risultato inferiore alla sospensione dell’ormone tiroideo per la stimolazione pre-terapeutica in associazione con Iodio radioattivo nell’ablazione post-chirurgica del tessuto tiroideo residuo. ( Xagena2016 )

Fonte: EMA, 2016

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