Selumetinib è efficace contro i neurofibromi plessiformi correlati a neurofibromatosi di tipo 1
I bambini con neurofibromatosi di tipo 1 e neurofibromi plessiformi inoperabili hanno tratto beneficio da un trattamento con Selumetinib a lungo termine senza effetti tossici in eccesso.
Dato che mancano terapie mediche efficaci per il trattamento dei neurofibromi plessiformi correlati a neurofibromatosi di tipo 1, che sono caratterizzati da elevata via di segnalazione RAS di proteina chinasi attivata da mitogeno ( MAPK ), è stato condotto uno studio di fase 1 di Selumetinib ( AZD6244 o ARRY-142886 ), un inibitore selettivo orale di MAPK chinasi ( MEK ) 1 e 2, in bambini con neurofibromatosi di tipo 1 e neurofibromi plessiformi inoperabili per determinare la dose massima tollerata e valutare la farmacocinetica plasmatica.
Selumetinib è stato somministrato due volte al giorno alla dose di 20-30 mg per metro quadrato di superficie corporea in un programma di dosaggio continuo in cicli di 28 giorni.
Selumetinib è stato testato anche utilizzando un modello murino di neurofibroma correlato a neurofibromatosi di tipo 1.
La risposta al trattamento ( ad esempio, un aumento o una riduzione dal basale del volume dei neurofibromi plessiformi ) è stata monitorata utilizzando la risonanza magnetica volumetrica per misurare la variazione delle dimensioni del neurofibroma plessiforme.
In totale 24 bambini di età media 10.9 anni con un volume tumorale mediano di 1.205 ml hanno ricevuto Selumetinib.
I pazienti sono stati in grado di ricevere Selumetinib su una base a lungo termine; il numero mediano di cicli è stato di 30.
La dose massima tollerata è stata di 25 mg per metro quadrato ( circa il 60% della dose raccomandata ).
Gli effetti tossici più comuni associati a Selumetinib hanno incluso eruzione acneiforme, effetti gastrointestinali e aumento asintomatico della creatinchinasi.
I risultati delle valutazioni sulla farmacocinetica di Selumetinib nei bambini in questo studio sono stati simili a quelli pubblicati per gli adulti.
Il trattamento con Selumetinib ha prodotto risposte parziali confermate ( diminuzioni del volume del tumore dal basale del 20% o superiori ) in 17 dei 24 bambini ( 71% ) e a diminuzioni rispetto al basale del volume del neurofibroma in 12 dei 18 topi ( 67% ).
La progressione della malattia ( aumento del volume del tumore dal basale del 20% o superiore ) non è stata osservata fino ad oggi.
È stata riscontrata evidenza aneddotica di diminuzione del dolore correlato al tumore, deturpazione e compromissione funzionale.
In conclusione, i dati in fase precoce hanno suggerito che i bambini con neurofibromatosi di tipo 1 e neurofibromi plessiformi inoperabili abbiano beneficiato di un trattamento a lungo termine con Selumetinib senza avere effetti tossici in eccesso. ( Xagena2016 )
Dombi E et al, N Engl J Med 2016; 375: 2550-2560
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