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L'atrofia muscolare spinale di tipo 1 è un disturbo dei motoneuroni che provoca la morte o la necessità di ventilazione permanente entro i 2 anni di età.
Sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Onasemnogene abeparvovec ( Zolgensma; precedentemente noto come AVXS-101 ), una terapia genica che trasporta il gene del motoneurone di sopravvivenza ( SMN ), nei pazienti sintomatici ( identificati tramite esame clinico ) con atrofia muscolare spinale a esordio infantile.

STR1VE era uno studio di fase 3 in aperto, a braccio singolo, monodose, condotto in 12 ospedali e università negli Stati Uniti.
I pazienti idonei dovevano essere di età inferiore a 6 mesi e presentare atrofia muscolare spinale con mutazioni bialleliche di SMN1 ( delezione o mutazioni puntiformi ) e una o due copie di SMN2.
I pazienti hanno ricevuto una singola infusione endovenosa di Onasemnogene abeparvovec 1.1 x 1014 genomi vettoriali per kg per 30-60 minuti.

Durante il follow-up ambulatoriale, i pazienti sono stati valutati una volta a settimana, a partire dal giorno 7 dopo l'infusione per 4 settimane e poi una volta al mese fino alla fine dello studio ( età 18 mesi o interruzione anticipata ).

Gli esiti di efficacia coprimaria sono stati la posizione seduta indipendente mantenuta per 30 secondi o più ( Bayley-III item 26 ) alla visita di studio a 18 mesi di età e sopravvivenza ( assenza di morte o ventilazione permanente ) all'età di 14 mesi.

La sicurezza è stata valutata attraverso la valutazione di eventi avversi, uso concomitante di farmaci, esami fisici, valutazioni dei segni vitali, valutazioni cardiache e valutazioni di laboratorio.

Gli endpoint primari di efficacia per la popolazione intent-to-treat sono stati confrontati con neonati non-trattati di età pari o inferiore a 6 mesi ( n=23 ) con atrofia muscolare spinale di tipo 1 ( delezione biallelica di SMN1 e due copie di SMN2 ) dal set di dati Pediatric Neuromuscular Clinical Research ( PNCR ).

Dal 2017 al 2019, 22 pazienti con atrofia muscolare spinale di tipo 1 hanno ricevuto Onasemnogene abeparvovec.

13 pazienti su 22 ( 59% ) hanno raggiunto una posizione seduta indipendente funzionale per 30 secondi o più alla visita di studio a 18 mesi di età ( vs 0 su 23 pazienti nella coorte PNCR non-trattata; P minore di 0.0001 ).
20 pazienti ( 91% ) sono sopravvissuti senza ventilazione permanente all'età di 14 mesi ( vs 6, 26%; P minore di 0.0001 nella coorte PNCR non-trattata ).

Tutti i pazienti che hanno ricevuto Onasemnogene abeparvovec hanno presentato almeno un evento avverso ( il più comune era la piressia ).
Gli eventi avversi gravi riportati più frequentemente sono stati bronchiolite, polmonite, distress respiratorio e bronchiolite da virus respiratorio sinciziale.
3 eventi avversi gravi sono risultati correlati o possibilmente correlati al trattamento ( 2 pazienti con aminotransferasi epatiche elevate e 1 con idrocefalo ).

I risultati di questo studio multicentrico si basano sui risultati dello studio START di fase 1, dimostrando la sicurezza e l'efficacia di Onasemnogene abeparvovec.
Onasemnogene abeparvovec ha mostrato superiorità statistica e risposte clinicamente significative rispetto alle osservazioni della coorte di storia naturale di PNCR.

Il favorevole profilo rischio-beneficio mostrato in questo studio supporta l'uso di Onasemnogene abeparvovec per il trattamento di pazienti sintomatici con caratteristiche genetiche o cliniche predittive di atrofia muscolare spinale di tipo 1 a esordio infantile. ( Xagena2021 )

Day JW et al, Lancet Neurology 2021; 20: 284-293

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