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L'atrofia muscolare spinale è una malattia neuromuscolare rara, autosomica recessiva, causata dalla perdita biallelica del gene del motoneurone di sopravvivenza 1 ( SMN1 ), con conseguente disfunzione del motoneurone.

Nello studio STR1VE-EU, sono state valutate la sicurezza e l'efficacia della terapia sostitutiva genica con Onasemnogene Abeparvovec ( Zolgensma ) nei neonati con atrofia muscolare spinale di tipo 1, utilizzando criteri di ammissibilità più ampi rispetto a quelli utilizzati in STR1VE-US.

STR1VE-EU era uno studio di fase 3 multicentrico, a braccio singolo, a dose singola, in aperto condotto in 9 siti ( ospedali e università ) in Italia ( n=4 ), Regno Unito ( n=2 ), Belgio ( n=2 ) e Francia ( n=1 ).
Sono stati arruolati pazienti di età inferiore ai 6 mesi ( 180 giorni ) con atrofia muscolare spinale di tipo 1 e la comune delezione patogena biallelica SMN1 esone 7-8 o mutazioni puntiformi, e una o due copie di SMN2.

I pazienti hanno ricevuto un'infusione endovenosa una tantum di Onasemnogene Abeparvovec ( 1.1 x 1014 genomi vettoriali vg/kg ).
Il follow-up ambulatoriale consisteva in valutazioni una volta alla settimana a partire dal giorno 7 dopo l'infusione per 4 settimane e poi una volta al mese fino alla fine dello studio ( all'età di 18 mesi o interruzione anticipata ).

L'esito primario era la posizione seduta indipendente per almeno 10 secondi, come definita dal Multicentre Growth Reference Study dell'OMS, a qualsiasi visita fino ai 18 mesi di età della visita di studio, misurata nella popolazione intention-to-treat.
L'efficacia è stata confrontata con la coorte di storia naturale Pediatric Neuromuscular Clinical Research ( PNCR ).

Dal 2018 al 2020, sono stati valutati per l'idoneità 41 pazienti con atrofia muscolare spinale.
L'età media alla somministrazione di Onasemnogene Abeparvovec era di 4.1 mesi.
32 dei 33 pazienti ( 97% ) hanno completato lo studio e sono stati inclusi nella popolazione ITT ( un paziente è stato escluso nonostante avesse completato lo studio a causa del dosaggio a 181 giorni ).

In tutto 14 su 32 pazienti ( 44% ) hanno raggiunto l'endpoint primario della posizione seduta funzionale indipendente per almeno 10 secondi ad ogni visita fino ai 18 mesi di età della visita di studio versus 0 su 23 pazienti non-trattati nella coorte PNCR ( P minore di 0.0001 ).

Complessivamente 31 su 32 pazienti ( 97% ) nella popolazione ITT sono sopravvissuti senza supporto ventilatorio permanente a 14 mesi rispetto a 6 su 23 pazienti ( 26% ) nella coorte di storia naturale PNCR ( P minore di 0.0001 ).

32 dei 33 pazienti ( 97% ) hanno manifestato almeno un evento avverso e 6 ( 18% ) hanno avuto eventi avversi considerati gravi e correlati a Onasemnogene Abeparvovec.
Gli eventi avversi più comuni sono stati piressia ( 22 su 33, 67% ), infezione delle vie respiratorie superiori ( 11, 33% ) e aumento dell'alanina aminotransferasi ( 9, 27% ).
Un decesso, non-correlato al farmaco in studio, si è verificato per danno cerebrale ipossico-ischemico a causa di un'infezione del tratto respiratorio durante lo studio.

STR1VE-EU ha dimostrato l'efficacia di Onasemnogene Abeparvovec nei neonati con atrofia muscolare spinale sintomatica di tipo 1.
Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza, ma sono necessari ulteriori studi per dimostrare la sicurezza a lungo termine.
Il profilo rischio-beneficio di Onasemnogene Abeparvovec sembra favorevole per questa popolazione di pazienti, compresi quelli con malattia grave al basale. ( Xagena2021 )

Mercuri E et al, Lancet Neurology 2021; 20: 832-841

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