Nogo-Receptor-Fc decoy solubile nei pazienti con lesione cronica del midollo spinale cervicale
La lesione del midollo spinale ( SCI ) provoca disconnessione neurale e deficit neurologici persistenti, quindi la rigenerazione e la plasticità degli assoni potrebbero favorire il recupero.
Nogo-Receptor-Fc decoy solubile ( AXER-204 ) blocca gli inibitori della crescita degli assoni e promuove il recupero della funzione motoria dopo la lesione del midollo spinale negli animali.
Un primo studio randomizzato sull'uomo ha cercato di determinare principalmente la sicurezza e la farmacocinetica di AXER-204 in individui con lesione del midollo spinale cronica e, secondariamente, il suo effetto sul recupero.
È stato condotto uno studio in due parti su adulti di età compresa tra 18 e 65 anni con lesione del midollo spinale cervicale a origine traumatica, cronica, da più di 1 anno in sei Centri di riabilitazione negli Stati Uniti.
Nella parte 1, AXER-204 è stato fornito in aperto in dosi intratecali singole da 3 mg, 30 mg, 90 mg o 200 mg, con esiti primari di sicurezza e farmacocinetica.
La parte 2 era un confronto randomizzato, parallelo, in doppio cieco di 6 dosi intratecali di AXER-204 da 200 mg nell'arco di 104 giorni rispetto al placebo.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale stratificando in base al grado ASIA ( American Spinal Injury Association ) Impairment Scale e all’uso di AXER-204 nella parte 1.
Tutti i ricercatori e i pazienti non erano a conoscenza dell'assegnazione del trattamento fino almeno al giorno 169.
Gli obiettivi primari della parte 2 erano sicurezza e farmacocinetica, con un obiettivo secondario chiave per valutare il cambiamento nell’International Standards for Neurological Classification of SCI ( ISNCSCI ) Upper Extremity Motor Score ( UEMS ) al giorno 169 per tutti i partecipanti arruolati.
Sono stati trattati 24 partecipanti nella parte 1 ( 6 per dose; 18 uomini, sei donne ) e 27 partecipanti nella parte 2 ( 13 placebo, 14 AXER-204; 23 uomini, 4 donne ), tra il 20 giugno 2019 e il 21 giugno 2022.
Non si sono verificati decessi né interruzioni dello studio a causa di un evento avverso nelle parti 1 e 2.
Nella parte 2, gli eventi avversi correlati al trattamento hanno avuto un'incidenza simile nei gruppi AXER-204 e placebo ( 10, 71%, vs 9, 69% ). La cefalea è stato l'evento avverso correlato al trattamento ( TRAE ) più comune ( 5, 21%, nella parte 1, 11, 41%, nella parte 2 ).
Nella parte 1, AXER-204 ha raggiunto la concentrazione massima media di liquido cerebrospinale 1 giorno dopo la somministrazione di 200 mg di 412.000 ng/ml, superando le concentrazioni efficaci negli studi sugli animali.
Nella parte 2, le variazioni medie dal basale al giorno 169 nel punteggio ISNCSCI UEMS sono state 1.5 per AXER-204 e 0.9 per il placebo ( differenza media 0.54, P=0.59 ).
Questo è il primo studio clinico di un trattamento farmacologico inteso a promuovere la riparazione neurale nella lesione del midollo spinale cronica.
AXER-204 è apparso sicuro e ha raggiunto le concentrazioni target nel liquido cerebrospinale; i risultati dei biomarcatori esplorativi sono stati coerenti con il coinvolgimento del target e la stabilizzazione sinaptica.
Le analisi post-hoc dei sottogruppi hanno indicato che studi futuri potrebbero valutare l’efficacia in pazienti con lesione del midollo spinale moderatamente grave senza precedente esposizione ad AXER-204. ( Xagena2023 )
Maynard G et al, Lancet Neurology 2023; 22: 672-684
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