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Kanuma ( Sebelipasi alfa ) è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti di tutte le età affetti da deficit di lipasi acida lisosomiale ( LAL ).

Il deficit di lipasi acida lisosomiale ( LAL ) è una malattia rara che si associa a una morbilità e mortalità significative e che colpisce dall’infanzia all’età adulta.
Il deficit di LAL che si rileva nei neonati rappresenta un’emergenza medica, con rapida progressione della malattia nell’arco di settimane ed è generalmente letale nei primi 6 mesi di vita.
Il deficit di LAL è una patologia autosomica recessiva da accumulo lisosomiale caratterizzata da un difetto genetico che determina una marcata riduzione o una perdita dell’attività dell’enzima lipasi acida lisosomiale ( LAL ).

La ridotta attività dell’enzima LAL provoca l’accumulo lisosomiale di colesteril esteri e trigliceridi. Nel fegato, questo accumulo determina epatomegalia, aumento del contenuto di grasso epatico, aumento delle transaminasi indicante un danno epatico cronico e progressione in fibrosi, cirrosi e complicanze dell’epatopatia allo stadio terminale.
Nella milza, il deficit di LAL provoca splenomegalia, anemia e trombocitopenia.
L’accumulo di lipidi nella parete intestinale determina malassorbimento e deficit di crescita.

La dislipidemia è comune, con livelli elevati di LDL e trigliceridi e bassi livelli di HDL, che si associano a un aumento del contenuto di grasso epatico e a incrementi delle transaminasi.
Oltre all’epatopatia, i pazienti con deficit di LAL sono a maggior rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e aterosclerosi accelerata.

La Sebelipasi alfa è una lipasi acida lisosomiale umana ricombinante ( rhLAL ). La Sebelipasi alfa si lega ai recettori della superficie cellulare mediante i glicani espressi sulla proteina e viene in seguito internalizzata nei lisosomi.
La Sebelipasi alfa catalizza l’idrolisi lisosomiale di colesteril esteri e trigliceridi in colesterolo libero, glicerolo e acidi grassi liberi.
La terapia sostitutiva dell’attività dell’enzima LAL determina riduzioni del contenuto di grasso epatico e delle transaminasi e consente il metabolismo di colesteril esteri e trigliceridi nel lisosoma, portando a riduzioni dei livelli di colesterolo LDL ( lipoproteine a bassa densità ), colesterolo non-HDL ( lipoproteine ad alta densità ) e trigliceridi e all’aumento del colesterolo HDL.
Il miglioramento della crescita avviene in conseguenza alla riduzione del substrato a livello intestinale.

Studi clinici riguardanti neonati affetti da deficit di LAL

LAL-CL03 era uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, che ha valutato l’uso di Kanuma in 9 pazienti affetti da deficit di LAL con deficit di crescita o altra evidenza di malattia in rapida progressione prima dei 6 mesi di vita. I pazienti mostravano anche un’epatopatia in rapida progressione e una grave epatosplenomegalia. L’età dei pazienti all’ingresso nello studio era compresa tra 1 e 6 mesi.

I pazienti sono stati trattati con Sebelipasi alfa alla dose di 0.35 mg/kg una volta alla settimana per le prime 2 settimane e successivamente alla dose di 1 mg/kg una volta alla settimana.

Sulla base della risposta clinica, è stato attuato un incremento graduale della dose fino a 3 mg/kg una volta alla settimana già da 1 mese e fino a 20 mesi dopo l’inizio del trattamento alla dose di 1 mg/kg.
Era consentito un ulteriore incremento della dose fino a 5 mg/kg una volta alla settimana.

L’efficacia è stata valutata mettendo a confronto la sopravvivenza dei pazienti trattati con Kanuma e sopravvissuti oltre i 12 mesi di età nello studio LAL-CL03 con una coorte storica di neonati non-trattati affetti da deficit di LAL con caratteristiche simili.

Nello studio LAL-CL03, 6 dei 9 neonati trattati con Kanuma sono sopravvissuti oltre i 12 mesi ( 67% di sopravvivenza a 12 mesi, IC 95%: da 30 a 93% ).
Proseguendo il trattamento oltre i 12 mesi di età, 1 altro paziente è deceduto all’età di 15 mesi.
Nella coorte storica, nessuno dei 21 pazienti è sopravvissuto oltre gli 8 mesi di vita ( 0% di sopravvivenza a 12 mesi, IC 95%: da 0 a 16% ).

Kanuma a dosi fino a 1 mg/kg una volta alla settimana ha determinato miglioramenti dei livelli di alanina aminotransferasi ( ALT ) e di aspartato aminotransferasi ( AST ) e un aumento ponderale nelle prime settimane di trattamento.
Dal basale alla settimana 48, le riduzioni medie dei valori di ALT e AST sono state rispettivamente pari a -34.0 U/l e -44.5 U/l.
L’incremento graduale della dose fino a 3 mg/kg una volta alla settimana si è associato a ulteriori miglioramenti in termini di incremento ponderale, linfoadenopatia e albumina sierica.
Dal basale alla settimana 48, il percentile medio del peso per l’età è migliorato, passando dal 12.74% al 29.83% e i livelli medi di albumina sierica sono aumentati, passando da 26.7 g/l al 38.7 g/l.

Un neonato è stato trattato alla dose di 5 mg/kg una volta alla settimana nello studio LAL-CL03; a questa dose non sono state riferite nuove reazioni avverse.
In assenza di ulteriori dati clinici, tale dose non è raccomandata.

Studi clinici riguardanti i bambini e gli adulti con deficit di LAL

LAL-CL02 è stato uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 66 bambini e adulti affetti da deficit di LAL.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Kanuma alla dose di 1 mg/kg ( n=36 ) oppure placebo ( n=30 ) a settimane alterne per 20 settimane nel periodo in doppio cieco.
L’età dei pazienti alla randomizzazione era compresa tra 4 e 58 anni ( il 71% aveva meno di 18 anni ).
Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano presentare livelli di ALT pari a o superiore a 1.5 x il limite superiore della norma ( Upper Limit Of Normal, ULN ).
La maggior parte dei pazienti ( 58% ) presentava un livello di colesterolo LDL maggiore di 190 mg/dl all’ingresso nello studio, e il 24% dei pazienti con livelli di colesterolo LDL maggiore di 190 mg/dl era in terapia con medicinali ipolipemizzanti.
Dei 32 pazienti sottoposti a biopsia epatica all’ingresso nello studio, il 100% presentava fibrosi e il 31% cirrosi.
L’età dei pazienti con evidenza bioptica di cirrosi era compresa tra 4 e 21 anni.

Sono stati valutati i seguenti endpoint: normalizzazione dei livelli di ALT, riduzione del colesterolo LDL, riduzione del colesterolo non-HDL, normalizzazione dei livelli di AST, riduzione dei trigliceridi, aumento del colesterolo HDL, riduzione del contenuto di grasso epatico valutata mediante risonanza magnetica MEGE ( Multi-Echo Gradient Echo ) e miglioramento della steatosi epatica misurata mediane morfometria.

Nel gruppo trattato con Sebelipasi alfa è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo di molteplici endpoint rispetto al gruppo placebo al termine del periodo di studio di 20 settimane in doppio cieco.
La riduzione assoluta del livello medio di ALT è stata di -57.9 U/l ( -53% ) nel gruppo trattato con Sebelipasi alfa e di -6.7 U/l ( -6% ) nel gruppo placebo.

In un sottogruppo di pazienti ( n=26 ) erano disponibili biopsie epatiche appaiate al basale e alla settimana 20. Dei pazienti con biopsie epatiche appaiate, il 63% ( 10/16 ) di quelli trattati con Kanuma ha fatto osservare miglioramenti della steatosi epatica ( riduzioni pari almeno a 5% o superiore ), misurati mediante morfometria, rispetto al 40% ( 4/10 ) dei pazienti trattati con placebo.
La differenza non è stata statisticamente significativa.

Periodo di trattamento in aperto

Sessantacinque dei 66 pazienti sono entrati nel periodo di trattamento in aperto ( fino a 130 settimane ) per ricevere una dose di Kanuma di 1 mg/kg a settimane alterne. Nei pazienti che avevano ricevuto Kanuma durante il periodo di trattamento in doppio cieco, le riduzioni dei livelli di ALT durante le prime 20 settimane di trattamento si sono mantenute e sono stati osservati ulteriori miglioramenti dei parametri lipidici, tra cui i livelli di colesterolo LDL e colesterolo HDL.
In 4 dei 65 pazienti che hanno preso parte al periodo di trattamento in aperto è stata aumentata la dose fino a 3 mg/kg a settimane alterne in base alla risposta clinica.
I pazienti trattati con placebo hanno fatto osservare valori persistentemente elevati delle transaminasi sieriche e livelli dei lipidi sierici anomali durante il periodo in doppio cieco.
Coerentemente con quanto osservato nei pazienti trattati con Kanuma durante il periodo in doppio cieco, l’inizio del trattamento con Kanuma durante il periodo in aperto ha determinato rapidi miglioramenti dei livelli di ALT e dei parametri lipidici, inclusi i livelli di colesterolo LDL e colesterolo HDL.

In un altro studio in aperto ( LAL-CL01/LAL-CL04 ) condotto in pazienti adulti con deficit di LAL, i miglioramenti delle transaminasi sieriche e dei livelli dei lipidi sono stati sostenuti per tutte le 104 settimane del periodo di trattamento.

Popolazione pediatrica

Cinquantasei degli 84 pazienti ( 67% ) che hanno ricevuto la Sebelipasi alfa negli studi clinici ( LALCL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03 ) appartenevano alle fasce d’età pediatrica e adolescente ( da 1 mese a 18 anni ). ( Xagena2016 )

Fonte: EMA, 2016

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