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Un precedente studio di fase 3 ha mostrato che la combinazione Lumacaftor e Ivacaftor ( Orkambi ) era generalmente sicura e ben tollerata per 24 settimane di trattamento in bambini di età compresa tra 2 e 5 anni con fibrosi cistica omozigote per la mutazione F508del-CFTR.

In uno studio di estensione multicentrico, di fase 3, in aperto ( studio 116; VX16-809-116 ), è stata valutata la sicurezza di Lumacaftor - Ivacaftor nei bambini inclusi in un precedente studio multicentrico, di fase 3, in aperto ( studio 115; VX15-809-115 ).
Lo studio è stato condotto presso 20 Centri di cura della fibrosi cistica negli Stati Uniti e in Canada.

Bambini di età compresa tra 2 e 5 anni con fibrosi cistica omozigote per mutazione F508del-CFTR che hanno completato 24 settimane di trattamento con la combinazione Lumacaftor e Ivacaftor nello studio 115 hanno ricevuto dosi di Lumacaftor-Ivacaftor orale basate sul peso e basate sull'età: i bambini di peso inferiore a 14 kg e di età inferiore a 6 anni allo screening dello studio 116 hanno ricevuto Lumacaftor 100 mg - Ivacaftor 125 mg ogni 12 ore; i bambini di peso pari o superiore a 14 kg e di età inferiore a 6 anni allo screening hanno ricevuto Lumacaftor 150 mg - Ivacaftor 188 mg ogni 12 ore; e i bambini di età pari o superiore a 6 anni hanno ricevuto Lumacaftor 200 mg - Ivacaftor 250 mg ogni 12 ore.

I bambini hanno ricevuto un trattamento fino a 96 settimane, equivalenti a un massimo di 120 settimane di trattamento in totale dall'inizio dello studio 115 al completamento dello studio 116.

L'endpoint primario era la sicurezza e la tollerabilità del farmaco in studio in tutti i partecipanti che avevano ricevuto Lumacaftor-Iivacaftor per 24 settimane nello studio 115 e avevano ricevuto almeno una dose nello studio 116.
Gli endpoint secondari includevano il cambiamento rispetto al basale nello studio 115 alla settimana 96 dello studio 116 della concentrazione di cloruro nel sudore, dei parametri di crescita, dei marcatori della funzione pancreatica e dei parametri dell'indice di clearance polmonare ( LCI ) in tutti i bambini che hanno ricevuto almeno una dose di Lumacaftor-Ivacaftor nello studio 116.

Lo studio di estensione è stato condotto nel periodo 2017-2019. Dei 60 partecipanti arruolati e che hanno ricevuto Lumacaftor-Ivacaftor nello studio 115, 57 ( 95% ) sono stati inclusi nello studio 116 e hanno continuato a ricevere il farmaco in studio.
In totale 47 su 57 partecipanti ( 82% ) hanno completato 96 settimane di trattamento.

La maggior parte dei partecipanti ( 56 su 57, 98% ) ha manifestato almeno un evento avverso durante lo studio 116, la maggior parte dei quali è stata di gravità lieve ( 19 partecipanti, 33% ) o moderata ( 29 partecipanti, 51% ).

Gli eventi avversi più comuni sono stati: tosse ( 47 partecipanti, 82% ), congestione nasale ( 25 partecipanti, 44% ), piressia ( 23 partecipanti, 40% ), rinorrea ( 18 partecipanti, 32% ) e vomito ( 17 partecipanti, 30% ).

In totale 15 partecipanti ( 26% ) hanno presentato almeno un evento avverso grave; la maggior parte era coerente con fibrosi cistica alla base o malattie infantili comuni.

Eventi avversi respiratori si sono verificati in 5 partecipanti ( 9% ), nessuno dei quali è stato grave o ha portato all'interruzione del trattamento.
Si sono verificate concentrazioni elevate di aminotransferasi, la maggior parte delle quali di gravità lieve o moderata, in 10 partecipanti ( 18% ).

In tutto 3 partecipanti ( 5% ) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi ( 2 a causa dell'aumento delle concentrazioni di aminotransferasi, uno dei quali aveva pancreatite concomitante, considerato come possibilmente correlato al farmaco in studio; e uno a causa di gastrite e acidosi metabolica, considerate improbabilmente correlate al farmaco di studio ).

Non sono state osservate anomalie o cambiamenti clinicamente significativi negli elettrocardiogrammi, segni vitali, pulsossimetria, esami oftalmologici o valutazioni spirometriche.

I miglioramenti degli endpoint secondari osservati nello studio 115 sono stati generalmente mantenuti fino alla settimana 96 dello studio 116, inclusi miglioramenti nella concentrazione di cloruro nel sudore ( variazione assoluta media dal basale dello studio 115 alla settimana 96 dello studio 116, 29.6 mmol/l ), aumento dei parametri di crescita e della funzione pancreatica e funzione polmonare stabile rispetto al basale, come misurato dall'indice di clearance polmonare.

La combinazione Lumacaftor e Ivacaftor è risultata generalmente sicura e ben tollerata e gli effetti del trattamento sono stati generalmente mantenuti per la durata dello studio di estensione. Questi risultati supportano l'uso di Lumacaftor-Ivacaftor fino a 120 settimane nei bambini piccoli con fibrosi cistica di età pari o superiore a 2 anni omozigote per la mutazione F508del-CFTR. ( Xagena2021 )

Hoppe JE et al, Lancet Respiratory Medicine 2021; 9: 977-988

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