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L'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Lumacaftor e Ivacaftor ( Orkambi ) sono state stabilite in pazienti di età pari o superiore a 6 anni con fibrosi cistica, omozigoti per la mutazione F508del-CFTR.
Sono state valutate la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'efficacia della combinazione di Lumacaftor e Ivacaftor nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni.

In uno studio multicentrico, di fase 3, in aperto, in due parti, sono stati arruolati bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, con un peso di almeno 8 kg al momento dell'arruolamento, con una diagnosi confermata di fibrosi cistica omozigoti per la mutazione F508del-CFTR.

I bambini hanno ricevuto Lumacaftor 100 mg e Ivacaftor 125 mg ( peso corporeo inferiore a 14 kg ) o Lumacaftor 150 mg e Ivacaftor 188 mg ( peso corporeo maggiore o uguale a 14 kg ) per via orale ogni 12 ore per 15 giorni nella parte A ( per valutare la farmacocinetica e la sicurezza ) e per 24 settimane nella parte B ( per valutare sicurezza, farmacocinetica, farmacodinamica ed efficacia ).

I bambini potevano partecipare alla parte A, alla parte B o ad entrambe. I bambini sono stati arruolati nella parte A in 5 siti negli Stati Uniti e nella parte B in 20 siti in Nord America ( USA, 17 siti; Canada, 3 siti ).

Gli endpoint primari dello studio erano la farmacocinetica ( parte A ) e la sicurezza ( parte B ) di Lumacaftor e Ivacaftor; tutte le analisi sono state eseguite su bambini che hanno ricevuto almeno una dose di Lumacaftor e Ivacaftor.

Gli endpoint secondari nella parte A erano la sicurezza e la farmacocinetica dei metaboliti di Lumacaftor e Ivacaftor, e nella parte B includevano la farmacocinetica nei bambini che avevano ricevuto almeno una dose di Lumacaftor e Ivacaftor e cambiamenti assoluti rispetto al basale della concentrazione di cloruro nel sudore, parametri di crescita e marker della funzione pancreatica.

Lo studio è stato condotto dal 2016 al 2017. 12 bambini sono stati arruolati nella parte A, 11 dei quali hanno completato il periodo di trattamento di 15 giorni e sono passati alla parte B. 60 bambini sono stati arruolati nella parte B, 56 dei quali hanno completato il periodo di trattamento di 24 settimane.

La sicurezza e la farmacocinetica erano coerenti con il profilo di sicurezza ben caratterizzato di Lumacaftor e Ivacaftor.

Nella parte B, la maggior parte dei bambini ( 59 su 60 bambini, 98% ) ha manifestato uno o più eventi avversi emergenti dal trattamento; la maggior parte degli eventi è stata di gravità da lieve a moderata.
Gli eventi avversi più comuni sono stati tosse ( 38 su 60, 63% ), vomito ( 17, 28% ), piressia ( 17, 28% ) e rinorrea ( 15, 25% ).

Eventi avversi gravi si sono verificati in 4 bambini: esacerbazione polmonare infettiva della fibrosi cistica ( n=2 ), gastroenterite virale ( n=1 ) e costipazione ( n=1 ).

3 bambini su 60 ( 5% ) hanno interrotto il trattamento a causa delle elevate concentrazioni sieriche di aminotransferasi.

Le concentrazioni medie di cloruro nel sudore sono diminuite di 31.7 mmol/l, i biomarcatori della funzione pancreatica sono migliorati ( aumento delle concentrazioni di elastasi-1 fecale e diminuzione delle concentrazioni sieriche di tripsinogeno immunoreattivo ) e i parametri di crescita sono aumentati alla settimana 24.

La combinazione Lumacaftor e Ivacaftor si è dimostrata generalmente sicura e ben tollerata nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni con fibrosi cistica per 24 settimane.
I risultati di efficacia hanno anche indicato che l'intervento precoce con Lumacaftor e Ivacaftor ha il potenziale di modificare il decorso della malattia. ( Xagena2019 )

van Geffen WH et al, Lancet Respiratory Medicine 2019; 7: 325-335

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