Azione proinfiammatoria di Infliximab nella sindrome TRAPS
La sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale ( TNFR ), nota come TRAPS, è una condizione autoinfiammatoria autosomica dominante, causata da una mutazione nel gene TNFRSF1A.
Diversamente dalle altre malattie autoinfiammatorie nelle quali la terapia anti-TNF rappresenta un’opzione di trattamento di successo, la terapia con il farmaco anti-TNF Infliximab ( Remicade ) spesso si rivela inefficace nei pazienti con TRAPS.
In alcuni casi, Infliximab provoca gravi episodi infiammatori.
Un gruppo di Ricercatori inglesi ha compiuto uno studio con lo scopo di chiarire i meccanismi che determinano tale reazione.
Sono state ottenute dal sangue periferico di pazienti con sindrome TRAPS cellule mononucleate; sono state valutate con test enzimatici le attività della caspasi 3 e della subunità NF-kappaB e la secrezione di citochine è stata misurata grazie a uno specifico kit.
A differenza di quanto osservato nei controlli, le cellule provenienti dai membri di una famiglia di 9 pazienti, tutti con la mutazione T50M nel gene TNFRSF1A, non hanno risposto a Infliximab mediante l’induzione pro-apoptotica dell’attività della caspasi 3.
È stato invece osservato un aumento dell’attività anti-apoptotica della subunità c-Rel, accompagnata da un significativo aumento nella secrezione delle citochine pro-infiammatorie interleuchina-1beta ( IL-1beta ), recettore di IL-1, IL-6, IL-8 e IL-12.
In conclusione, un’alterata conformazione extracellulare di TNFRI dovuta alla mutazione T50M nel gene TNFRSF1A porta a una mancata induzione da parte delle cellule mononucleate del sangue periferico della risposta apoptotica all’Infliximab.
Gli Autori hanno ipotizzato che il fallimento nel distacco di TNF/TNFRI legato a Infliximab dalla superficie delle cellule dei pazienti con mutazione T50M inneschi l’attivazione di c-Rel e che questo porti a un incremento nella secrezione delle citochine e a un’aumentata risposta proinfiammatoria.
Alla luce di queste osservazioni, è opportuno prestare molta attenzione quando si prescrive Infliximab come terapia anti-TNF nei pazienti con sindrome TRAPS. ( Xagena2009 )
Nedjai B et al, Arthritis Rheum 2009; 60: 619-625
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