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L’ipercolesterolemia familiare è una malattia che può presentarsi in due forme: una meno grave ( eterozigote, 1 caso ogni 500 individui circa ) e una più grave ( omozigote, 1 caso ogni 1.000.000 di individui ). Questa prevalenza stimata teoricamente rappresenta probabilmente una sottostima, in quanto si basa sui tassi di prevalenza in campioni di pazienti ricoverati in ospedale e su registri di patologia, ed e influenzata dalla morte precoce nei pazienti con ipercolesterolemia familiare.

L’ipercolesterolemia familiare è causata da mutazioni nei geni che codificano per proteine chiave quali il recettore delle LDL e coinvolte nel suo ciclo metabolico, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche del colesterolo LDL.

Gli effetti potenzialmente fatali delle forme eterozigote e omozigote sono legati al conseguente aumento del colesterolo LDL plasmatico, la ritenzione di colesterolo da parte della parete arteriosa e la formazione di cellule schiumose all’interno delle arterie, condizione che tipicamente progredisce ad aterosclerosi occlusiva con angina pectoris o rottura della placca con conseguente infarto miocardico o ictus.

La forma eterozigote è spesso asintomatica e viene diagnosticata solo in base ai livelli ematici di colesterolo; può tuttavia comportare un aumento del rischio di malattie cardiovascolari in età adulta.
La forma omozigote è, invece, caratterizzata dall’insorgenza di malattie cardiovascolari anche in giovane età e dalla presenza di accumuli caratteristici di grasso come xantomi ( noduli di colore giallastro sulle nocche delle mani e sul tendine di Achille ), xantelasmi ( placche giallastre sulle palpebre ) e arco corneale ( depositi di grasso intorno all’iride ).

Nella maggioranza dei casi, l'ipercolesterolemia familiare è causata da mutazioni a carico di alcuni geni codificanti per proteine coinvolte nel metabolismo delle LDL, quali quelle associate a perdita di funzione del gene LDLR, perdita di funzione del gene APOB ( alterato dominio di legame dell’apolipoproteina B con il recettore LDL ) o a guadagno di funzione nel gene PCSK9.
La forma omozigote deriva da mutazioni in omozigosi o più spesso da mutazioni in eterozigosi composta nei geni LDLR o ARH.
Alcuni rari soggetti sono doppi eterozigoti, cioè hanno mutazioni in eterozigosi in due dei quattro geni di cui sopra, determinando di solito un fenotipo che è intermedio tra quello degli eterozigoti e degli omozigoti.
Sono stati descritti anche rari casi a trasmissione recessiva, in cui la presenza di una sola copia mutata non provoca alcuna conseguenza ( neppure sui livelli di colesterolo ), mentre la presenza di entrambe le copie mutate provoca una condizione caratterizzata da elevati livelli di colesterolo, presenza di xantomi e aterosclerosi. In questi casi, i geni coinvolti sono ARH e ABCG5/ABCG8.

La diagnosi di ipercolesterolemia familiare si basa sulle manifestazioni cliniche, sulla storia familiare e su esami di laboratorio.

La terapia dell'ipercolesterolemia familiare si basa sulla associazione di una dieta povera di colesterolo e di acidi grassi con il trattamento farmacologico a base di statine o resine a scambio ionico ( efficace in pazienti con forma eterozigote ); oppure la rimozione delle LDL in eccesso dal sangue mediante aferesi ( circolazione extracorporea ).

A fine 2012 l’Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ), ha approvato due nuovi farmaci, uno basato sul silenziamento genico di ApoB ( Mipomersen ) o sul blocco dell’enzima MTP ( Lomitapide ) per i pazienti omozigoti.

Anticorpi monoclonali diretti contro PCSK9 sono in sviluppo clinico. ( Xagena2013 )

Fonte: Telethon, 2013

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