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L'accorciamento dei telomeri è un meccanismo di invecchiamento cellulare ben caratterizzato e le sindromi dei telomeri corti causano malattie legate all'età. Tuttavia, se la lunghezza dei telomeri lunghi sia vantaggiosa non è ben definito.

Sono state esaminate le caratteristiche cliniche e molecolari dell'invecchiamento e del tumore nelle persone portatrici di mutazioni eterozigoti con perdita di funzione nel gene POT1 correlato ai telomeri e parenti non-portatori.

Inizialmente sono stati inclusi nello studio in totale 17 portatori di mutazione POT1 e 21 parenti non-portatori, e successivamente è stata reclutata una coorte di validazione di 6 portatori di mutazione aggiuntivi.
La maggior parte dei portatori della mutazione POT1 con lunghezza dei telomeri valutata ( 9 su 13 ) aveva telomeri lunghi ( superiore al percentile 99 ).

I portatori della mutazione POT1 presentavano una gamma di neoplasie benigne e maligne che coinvolgevano i tessuti epiteliali, mesenchimali e neuronali oltre al linfoma a cellule B e T e ai tumori mieloidi.

In tutto 5 su 18 portatori di mutazione POT1 ( 28% ) avevano clonalità delle cellule T e 8 su 12 ( 67% ) avevano emopoiesi clonale di potenziale indeterminato.
Una predisposizione all'ematopoiesi clonale aveva un modello di ereditarietà autosomica dominante, così come la penetranza che aumentava con l'età; le mutazioni somatiche DNMT3A e JAK2 erano comuni.

Queste e altre mutazioni del driver somatico sono probabilmente sorte nei primi decenni di vita e le loro linee hanno accumulato secondariamente un carico di mutazioni più elevato caratterizzato da una firma clocklike.
Le generazioni successive hanno mostrato un'anticipazione genetica ( cioè un'insorgenza sempre più precoce della malattia ).

A differenza dei parenti non-portatori, che avevano il tipico accorciamento dei telomeri con l'età, i portatori della mutazione POT1 hanno mantenuto la lunghezza dei telomeri nel corso di 2 anni.

In conclusione, le mutazioni POT1 associate alla lunga lunghezza dei telomeri hanno conferito una predisposizione a una sindrome da emopoiesi clonale familiare che era associata a una serie di neoplasie solide benigne e maligne.
Il rischio di questi fenotipi è stato mediato dall'estesa longevità cellulare e dalla capacità di mantenere i telomeri nel tempo. ( Xagena2023 )

DeBoy EA et al, N Engl J Med 2023; 388: 2422-2433

Med2023