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Le cellule T geneticamente modificate per produrre un recettore artificiale CAR ( recettore dell'antigene chimerico ) sono altamente efficaci nel trattamento delle neoplasie ematologiche, ma le tossicità associate e la necessità di linfodeplezione ne limitano l'uso nelle persone con malattie autoimmuni.

Per esplorare l’uso delle cellule CAR-T per il trattamento di persone con malattie autoimmuni e per migliorare la loro sicurezza, sono state progettate con RNA ( rCAR-T ), anziché con l’approccio convenzionale del DNA, per colpire l’antigene di maturazione delle cellule B ( BCMA ) espresso sulle plasmacellule.

Per testare l’idoneità dell’approccio, sono state utilizzate rCAR-T per trattare individui con miastenia gravis, una malattia da autoanticorpi prototipo mediata in parte da plasmacellule patogene.

MG-001 era uno studio prospettico, multicentrico, in aperto, di fase 1b/2a su Descartes-08, una terapia autologa anti-BCMA rCAR-T, negli adulti di età maggiore o uguale a 18 anni con miastenia gravis generalizzata e punteggio MG-ADL ( Myasthenia Gravis Activities of Daily Living ) pari a 6 o superiore.

Lo studio è stato condotto in 8 Centri ( ad esempio, Centri medici accademici o cliniche neurologiche comunitarie ) negli Stati Uniti.
Non è stata utilizzata la chemioterapia linfodepletiva.

Nella parte 1 ( fase 1b ), i partecipanti con miastenia gravis generalizzata di classe III-IV MGFA ( Myasthenia Gravis Foundation of America ) hanno ricevuto tre dosi crescenti di Descartes-08 per determinare la dose massima tollerata.

Nella parte 2 ( fase 2a ), i partecipanti con miastenia gravis generalizzata con malattia di classe II-IV MGFA hanno ricevuto 6 dosi alla dose massima tollerata in ambito ambulatoriale.

L'obiettivo primario era stabilire la sicurezza e la tollerabilità di Descartes-08; gli obiettivi secondari erano valutare la gravità della miastenia gravis e i biomarcatori nei partecipanti che avevano ricevuto Descartes-08.

Sono state reclutate 16 persone per lo screening tra il 2020 e il 2022. Sono stati arruolati 14 partecipanti ( n=3 nella parte 1, n=11 nella parte 2 ). 10 partecipanti erano donne e 4 erano uomini. 2 individui non si sono qualificati a causa del basso punteggio MG-ADL al basale ( n=1 ) o dell'assenza di malattia generalizzata ( n=1 ).

Il follow-up mediano nella parte 2 è stato di 5 mesi.

Non è stata riscontrata tossicità dose-limitante, sindrome da rilascio di citochine o neurotossicità. Gli eventi avversi comuni sono stati mal di testa ( 6 su 14 partecipanti ), nausea ( 5 su 14 ), vomito ( 3 su 14 ) e febbre ( 4 su 14 ), che si sono risolti entro 24 ore dall'infusione.
La febbre non era associata a un aumento dei marcatori della sindrome da rilascio di citochine ( IL-6, IL-2 e TNF ).

In questo primo studio su una terapia rCAR-T in individui con una malattia autoimmune, Descartes-08 è sembrato essere sicuro e ben tollerato.
Le infusioni di Descartes-08 sono state seguite da diminuzioni clinicamente significative sulle scale di gravità della miastenia gravis fino a 9 mesi di follow-up.

La terapia rCAR-T merita ulteriori indagini come potenziale nuovo approccio terapeutico per i soggetti affetti da miastenia gravis e altre malattie autoimmuni. ( Xagena2023 )

Granit V et al, Lancet Neurology 2023; 22: 578-590

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