Mutazioni somatiche in UBA1 e malattia autoinfiammatoria grave a insorgenza nell'adulto
Le sindromi infiammatorie a esordio nell'adulto spesso si manifestano con caratteristiche cliniche sovrapposte.
Le varianti nei geni correlati all'ubiquitina, precedentemente implicati nella malattia autoinfiammatoria, possono definire nuovi disturbi.
Sono stati analizzati i dati della sequenza dell'esoma del sangue periferico indipendentemente dal fenotipo clinico e dal modello di ereditarietà per identificare mutazioni deleterie nei geni correlati all'ubiquitina.
Sono stati eseguiti sequenziamento di Sanger, immunoblotting, test immunoistochimici, citometria a flusso e profilazione del trascrittoma e delle citochine. Sono stati utilizzati pesci zebra modificati con CRISPR-Cas9 come modello in vivo per valutare la funzione genica.
Sono stati identificati 25 uomini con mutazioni somatiche che interessano la metionina-41 (p.Met41) in UBA1, il principale enzima E1 che avvia l'ubiquitilazione.
Il gene UBA1 giace sul cromosoma X.
In questi pazienti, una sindrome infiammatoria refrattaria al trattamento, spesso fatale, si sviluppa nella tarda età adulta, con febbri, citopenie, vacuoli caratteristici nelle cellule precursori mieloidi ed eritroidi, midollo osseo displastico, infiammazione cutanea e polmonare neutrofila, condrite e vasculite.
La maggior parte di questi 25 pazienti ha soddisfatto i criteri clinici per una sindrome infiammatoria ( policondrite recidivante, sindrome di Sweet, poliarterite nodosa o arterite a cellule giganti ) o una condizione ematologica ( sindrome mielodisplastica o mieloma multiplo ) o entrambe.
Sono state trovate mutazioni in più della metà delle cellule staminali ematopoietiche, comprese le cellule mieloidi del sangue periferico ma non nei linfociti o nei fibroblasti.
Le mutazioni con interessamento p.Met41 hanno provocato la perdita dell'isoforma citoplasmatica canonica di UBA1 e l’espressione di una nuova isoforma cataliticamente alterata iniziata in p.Met67.
Le cellule mutanti del sangue periferico hanno mostrato una diminuzione dell'ubiquitilazione e hanno attivato vie immunitarie innate.
Il knockout dell'omologo citoplasmatico dell'isoforma UBA1 nel pesce zebra ha causato un'infiammazione sistemica.
Utilizzando un approccio basato sul genotipo, è stato identificato un disturbo che collega sindromi infiammatorie a esordio nell'adulto apparentemente non-correlate.
Questo disturbo è stato chiamato sindrome VEXAS ( vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic ). ( Xagena2020 )
Beck DB et al, N Engl J Med 2020; 383: 2628-2638
Med2020