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Lo studio di fase 3 HELIOS-A riguardante Vutrisiran, un RNAi terapeutico sperimentale in fase di sviluppo per il trattamento dell'amiloidosi mediata da transtiretina ( ATTR ), ha raggiunto i suoi endpoint primari e secondari a 9 mesi nei pazienti con amiloidosi hATTR con polineuropatia.

L'endpoint primario era la variazione rispetto al basale del punteggio mNIS+7 ( Neuropathy Impairment Score, modificato ) a 9 mesi rispetto ai dati del placebo storico dello studio di fase 3 APOLLO riguardante Patisiran.
I due endpoint secondari erano i cambiamenti nella qualità di vita valutati dal questionario Norfolk QoL-DN ( Norfolk Quality of Life Questionnaire - Diabetic Neuropathy ) e la velocità dell'andatura valutata dal test del cammino di 10 metri ( 10-MWT ) rispetto al placebo storico.

Vutrisiran ha raggiunto l'endpoint primario ( p inferiore a 0.001 ) e ha ottenuto risultati statisticamente significativi ( p inferiore a 0.001 ) per ciascuno degli endpoint secondari Norfolk QoL-DN e 10-MWT.
Inoltre, il trattamento con Vutrisiran ha mostrato un miglioramento rispetto al placebo dell'endpoint esplorativo del biomarcatore cardiaco, NT-proBNP ( p nominale inferiore a 0.05 ).
Vutrisiran ha anche dimostrato un incoraggiante profilo di sicurezza e tollerabilità.

HELIOS-A è uno studio di fase 3 globale, randomizzato, in aperto, disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza di Vutrisiran.
Lo studio ha arruolato 164 pazienti con amiloidosi hATTR con polineuropatia in 57 siti in 22 Paesi.
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:1 a ricevere 25 mg di Vutrisiran ( n=122 ) tramite iniezione sottocutanea una volta ogni tre mesi o 0.3 mg/kg di Patisiran ( n=42 ) tramite infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane ( come confronto di riferimento ) per 18 mesi.
L'endpoint primario era la variazione rispetto al basale del punteggio mNIS+7 a 9 mesi, rispetto al placebo storico.
Gli endpoint secondari a 9 mesi erano la variazione rispetto al basale del punteggio Norfolk QoL-DN e del tempo al test 10-MWT, rispetto al placebo storico.
Le modifiche rispetto al basale in NT-proBNP sono state valutate come endpoint esplorativo a 9 mesi.
I risultati di efficacia di Vutrisiran in HELIOS-A sono stati confrontati con i dati di controllo con placebo storico dello studio APOLLO, che aveva valutato l'efficacia e la sicurezza di Patisiran in una popolazione di pazienti simile a quella studiata in HELIOS-A.
Dopo il periodo di studio di 18 mesi, tutti i pazienti possono ricevere Vutrisiran per ulteriori 18 mesi come parte di uno studio di estensione in aperto.

Vutrisiran ha dimostrato un incoraggiante profilo di sicurezza. Ci sono state due interruzioni dello studio ( 1.6% ) a causa di eventi avversi nel braccio Vutrisiran entro il mese 9, entrambe dovute a decessi, nessuno dei quali è stato considerato correlato al farmaco in studio.
Ci sono stati due eventi avversi gravi ritenuti correlati a Vutrisiran dallo sperimentatore, consistenti in dislipidemia e infezione del tratto urinario.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento che si sono verificati nel 10% o più dei pazienti includevano diarrea, dolore alle estremità, cadute e infezioni del tratto urinario, con ciascuno di questi eventi che si è verificato a un tasso simile o inferiore rispetto al placebo storico.
Le reazioni al sito di iniezione ( ISR ) sono state riportate in 5 pazienti ( 4.1% ) e sono state tutte lievi e transitorie. Non ci sono stati cambiamenti clinicamente significativi nei test di funzionalità epatica ( LFT ).

Vutrisiran agisce silenziando uno specifico RNA messaggero ( mRNA ), bloccando la produzione della proteina transtiretina ( TTR ) wild-type e della variante prima che sia prodotta.
La somministrazione trimestrale di Vutrisiran può aiutare a ridurre la deposizione e facilitare l'eliminazione dei depositi di amiloide TTR nei tessuti, e potenzialmente ripristinare la funzione di questi tessuti.

L'amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina è una malattia ereditaria, progressivamente debilitante e spesso fatale causata da mutazioni nel gene TTR. La proteina TTR è prodotta principalmente nel fegato, e normalmente trasporta la vitamina A. Le mutazioni nel gene TTR causano l'accumulo di proteine ​​amiloidi anormali con danneggiamento di organi e tessuti dell'organismo, come i nervi periferici e il cuore, con conseguente neuropatia sensitivo-motoria periferica, neuropatia autonomica e/o cardiomiopatia, nonché altre manifestazioni della malattia.
hATTR colpisce circa 50.000 persone in tutto il mondo. La sopravvivenza mediana è di 4.7 anni dopo la diagnosi, con una sopravvivenza ridotta ( 3.4 anni ) per i pazienti che si presentano con cardiomiopatia. ( Xagena2021 )

Fonte: Alnylam Pharmaceuticals, 2021

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