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L'amiloidosi da transtiretina, chiamata anche amiloidosi ATTR, è una malattia potenzialmente letale caratterizzata da un progressivo accumulo di proteina transtiretina mal ripiegata ( TTR ) nei tessuti, principalmente nei nervi e nel cuore.

NTLA-2001 è un agente terapeutico di modificazione genica in vivo progettato per trattare l'amiloidosi ATTR riducendo la concentrazione di transtiretina nel siero.
Si basa su brevi ripetizioni palindromiche raggruppate regolarmente interspaziate e sul sistema di endonucleasi Cas9 associato ( CRISPR-Cas9 ) e comprende nanoparticelle lipidiche incapsulanti un RNA messaggero per la proteina Cas9 e un RNA guida singolo mirato a transtiretina.

Dopo aver condotto studi preclinici in vitro e in vivo, sono stati valutati la sicurezza e gli effetti farmacodinamici di singole dosi crescenti di NTLA-2001 in sei pazienti con amiloidosi ATTR ereditaria con polineuropatia, tre in ciascuno dei due gruppi di dose iniziale ( 0.1 mg per chilogrammo e 0.3 mg per chilogrammo ), nell'ambito di uno studio clinico di fase 1 in corso.

Gli studi preclinici hanno mostrato un knockout durevole di transtiretina dopo una singola dose. Le valutazioni seriali della sicurezza durante i primi 28 giorni dopo l'infusione nei pazienti hanno rivelato pochi eventi avversi e quelli che si sono verificati sono stati di grado lieve.
Sono stati osservati effetti farmacodinamici dose-dipendenti.

Al giorno 28, la riduzione media dal basale della concentrazione sierica della transtiretina è stata del 52% nel gruppo che ha ricevuto una dose di 0.1 mg per chilogrammo ed è stata dell'87% nel gruppo che ha ricevuto una dose di 0.3 mg per chilogrammo.

In un piccolo gruppo di pazienti con amiloidosi ATTR ereditaria con polineuropatia, la somministrazione di NTLA-2001 è stata associata solo a eventi avversi lievi e ha portato a diminuzioni delle concentrazioni sieriche della proteina transtiretina attraverso il knockout mirato della transtiretina. ( Xagena2021 )

Gillmore JD et al, N Engl J Med 2021; 385: 493-502

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