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L'amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina è una malattia rara, ereditaria e progressiva causata da mutazioni nel gene della transtiretina ( TTR ).
Sono state valutate la sicurezza e l'efficacia del trattamento a lungo termine con Patisiran ( Onpattro ), una terapia di interferenza dell'RNA che inibisce la produzione della transtiretina, nei pazienti con amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina con polineuropatia.

Questo studio multicentrico di estensione in aperto ( OLE ) ha arruolato pazienti in 43 ospedali o centri clinici in 19 Paesi a settembre 2018.
I pazienti erano eleggibili se avevano completato gli studi correlati APOLLO di fase 3 o OLE di fase 2 e avevano tollerato il farmaco dello studio.

Pazienti idonei degli studi APOLLO ( gruppi Patisiran e placebo ) e degli studi di fase 2 OLE ( gruppo Patisiran ) sono stati arruolati in questo studio globale OLE e hanno ricevuto Patisiran 0.3 mg/kg per infusione endovenosa ogni 3 settimane con l'intenzione di continuare per 5 anni.

Le valutazioni di efficacia hanno incluso misure di polineuropatia ( Neuropathy Impairment Score +7 modificato, mNIS+7 ), qualità di vita, sintomi autonomici, stato nutrizionale, disabilità, stato di deambulazione, funzione motoria e stress cardiaco, con analisi per gruppi di studio ( APOLLO-placebo, APOLLO-Patisiran, fase 2 OLE Patisiran ) basata sull'allocazione nello studio genitore.

L'OLE globale è in corso senza nuovi arruolamenti e i risultati attuali si basano sull'analisi ad interim dei pazienti che avevano completato le valutazioni di efficacia a 12 mesi al momento del cutoff dei dati.
Le analisi di sicurezza hanno incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto una o più dosi di Patisiran fino al cutoff dei dati.

Tra il 2015 e il 2017, su 212 pazienti idonei, ne sono stati arruolati 211: 137 dal gruppo APOLLO-Patisiran, 49 dal gruppo APOLLO-placebo e 25 dal gruppo di fase 2 OLE Patisiran.

Al cutoff dei dati nel 2018, 126 su 137 pazienti ( 92% ) del gruppo APOLLO-Patisiran, 38 su 49 ( 78% ) del gruppo APOLLO-placebo e 25 su 25 ( 100% ) del gruppo di fase 2 OLE Patisiran avevano completato le valutazioni a 12 mesi.

A 12 mesi, i miglioramenti in mNIS+7 con Patisiran sono risultati sostenuti dal basale dello studio genitore con il trattamento nell'OLE globale ( variazione media APOLLO-Patisiran -4.0; fase 2 OLE Patisiran -4.7 ).
Il punteggio medio di mNIS+7 è migliorato dall'arruolamento nello studio OLE globale nel gruppo APOLLO-placebo ( variazione media dall'arruolamento OLE globale −1.4 ).

Complessivamente, 204 dei 211 pazienti ( 97% ) hanno riportato eventi avversi, 82 ( 39% ) hanno riportato eventi avversi gravi e ci sono stati 23 decessi ( 11% ).
Gli eventi avversi gravi sono risultati più frequenti nel gruppo APOLLO-placebo ( 28 su 49, 57% ) rispetto ai gruppi APOLLO-Patisiran ( 48 su 137, 35% ) o fase 2 OLE Patisiran ( 6 su 25, 24% ).

Gli eventi avversi correlati al trattamento ( TRAE ) più comuni sono state le reazioni associate all'infusione lievi o moderate.
La frequenza dei decessi nel gruppo OLE globale è stata più alta nel gruppo APOLLO-placebo ( 13 su 49, 27% ), che aveva un carico di malattia maggiore rispetto ai gruppi APOLLO-Patisiran ( 10 su 137, 7% ) e fase 2 OLE Patisiran ( 0 su 25 ).

In questa analisi ad interim a 12 mesi dello studio globale OLE in corso, Patisiran è sembrato mantenere efficacia con un profilo di sicurezza accettabile nei pazienti con amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina con polineuropatia.
Il follow-up continuo a lungo termine sarà importante per la valutazione complessiva della sicurezza e dell'efficacia di Patisiran. ( Xagena2021 )

Adams D et al, Lancet Neurology 2021; 20: 49-59

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